Rôle du peptide LL-37 dans le cancer du sein : son interaction avec la membrane plasmique stimule l'entrée de calcium et la migration cellulaire par l'activation des canaux ioniques TRPV2 et BKCa

Role of the LL-37 peptide in breast cancer : stimulation of calcium entry and cell migration through the TRPV2 and BKCa channels by its interaction with the plasma membrane

• Auteur / Autrice : Audrey Gambade
• Direction : Günther Weber, Caroline Goupille
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Soutenance le 18/12/2015
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Nutrition, croissance et cancer (Tours)
• Jury : Président / Présidente : Christophe Vandier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Günther Weber, Caroline Goupille, Christophe Vandier, Aubin Penna, Marc Mesnil, Michel De Waard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Aubin Penna, Marc Mesnil

Mots clés

Mots clés contrôlés

Canaux ioniques

Migration

Cellules cancéreuses

Canaux calciques

Membrane cellulaire

Cancer du sein

Peptides

Mots clés libres

LL-37

Calcium

Canaux

Cavéoles

Pseudopodes

Migration

Cancer

LL-37

Calcium

Channels

Caveolae

Pseudopodia

Cell migration

Cancer

Résumé

Le peptide antimicrobien LL-37 a été retrouvé surexprimé dans différents types de cancer et plus particulièrement dans le cancer du sein dans lequel il est associé au développement des métastases. Nous avons observé, in vitro, que la migration de trois lignées cancéreuses mammaires est augmentée par le peptide LL-37 et son énantiomère (D)-LL-37, excluant la fixation du peptide à un récepteur protéique. Sur les cellules cancéreuses mammaires MDA-MB-435s, le peptide se fixe à la membrane plasmique et diminue sa fluidité. La microscopie électronique localise LL-37 dans les cavéoles et à la surface de structures impliquées dans la migration cellulaire, les pseudopodes. LL-37 induit une entrée de calcium via le canal TRPV2 dont l’activité est augmentée par son recrutement dans les pseudopodes. Ce recrutement est dépendant de l’activation de la voie de signalisation PI3K/AKT induite par LL-37. L’entrée de calcium via TRPV2 est potentialisée par l’activation du canal potassique BKCa, localisé aussi dans les pseudopodes. Des ARN interférents contre TRPV2 inhibent à 70% la migration induite par LL-37, donnant un rôle prépondérant à ce canal dans les effets pro-migratoire du peptide. La fixation du peptide LL-37 aux membranes des cellules cancéreuses et l’activation de canaux ioniques constituent un nouvel axe de recherche pour comprendre le rôle du peptide dans la progression tumorale.

The antimicrobial peptide LL-37 is overexpressed in several types of cancer, among which breast cancer were it is associated with metastasis development. Our experiments on three mammary cancer cell lines have shown that LL-37 increases cell migration. Both its natural (L)-form and its (D)-enantiomer are equally active, excluding a specific binding to a protein receptor. On the MDA-MB-435s cell line, LL-37 attaches to plasma membrane and reduces its fluidity. Electron microscopy localized LL-37 on the surface of pseudopodia, structures implicated in cell migration, and in caveolae. LL-37 induces calcium entry via the TRPV2 channel, which is recruited to pseudopodia. Recruitment depends on activation of PI3K/AKT signaling induced by LL-37. Calcium entry via TRPV2 is potentiated by activation of the BKCa potassium channel also located in pseudopodia. TRPV2 suppression by RNA interference results in 70% reduction of cell migration induced by LL-37, attributing a crucial role of this channel to the promigratory effects of the peptide. Binding of LL-37 to cancer cell membranes and in consequence the activation of ion channels constitutes a novel research field to understand its role in tumor progression.