Voies de signalisation impliquées dans la sensibilisation des tumeurs mammaires au docétaxel par les acides gras polyinsaturés n-3

Signaling pathways involved in breast cancer cell chemosensitization to docetaxel by n-3 polyunsaturated fatty acids

• Auteur / Autrice : Lucie Chauvin
• Direction : Karine Mahéo, Caroline Goupille
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Soutenance le 11/12/2015
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Nutrition, croissance et cancer (Tours)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Bougnoux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Karine Mahéo, Caroline Goupille, Philippe Bougnoux, Hélène Bénédetti, Mickaël Rialland, Manon Carré
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Hélène Bénédetti, Mickaël Rialland

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimiothérapie

Cancer du sein

Chémoréception

Docosahexaénoïque, Acide

Cellules cancéreuses

Docétaxel

Acides gras oméga-3

Mots clés libres

Acides gras polyinsaturés oméga 3 à longues chaines

Acide docosahéxanoïque

Cancer du sein

Chimiosensibilisation

Docétaxel

Voies de signalisation

Polyunsaturated omega-3 long chain fatty acids

Docosahexanoic acid

Breast cancer

Chemosensitization

Docetaxel

Signaling pathways

Résumé

La résistance des cellules tumorales à la chimiothérapie constitue une cause majeure d’échec des traitements anticancéreux. Des études précliniques montrent que les acides gras polyinsaturés oméga-3 à longues chaînes (AGPIn-3LC), apportés par l’alimentation, améliorent l’efficacité des chimiothérapies sans majorer les effets secondaires. Cette thèse a eu pour but d’identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans l’augmentation de la sensibilité des cellules tumorales mammaires au docétaxel. Nous avons montré que le docétaxel induit un mécanisme de résistance via l’activation des voies de signalisation PKC/ERK et Akt impliquées dans la prolifération et la survie cellulaires. La modification de l’environnement lipidique membranaire par la supplémentation en AGPIn-3LC inhibe ces voies de signalisation et augmente l’efficacité du docétaxel dans des lignées tumorales mammaires et dans un modèle préclinique de tumeurs mammaires autochtones chez le rongeur. De plus, dans ce modèle in vivo, nous avons identifié une autre cible moléculaire régulée par les AGPIn-3LC : l’épiréguline, membre de la famille EGF. Les AGPIn-3LC bloquent l’induction de l’épiréguline par le VEGF dans les cellules endothéliales et induisent un remodelage de la vascularisation tumorale. Outre un effet direct des AGPIn-3LC sur les cellules tumorales, les AGPIn- 3LC agissent sur le microenvironnement tumoral. Ces travaux de thèse apportent des arguments supplémentaires pour l’utilisation des AGPIn-3LC comme molécules adjuvantes pour lutter contre la résistance des tumeurs mammaires aux agents anticancéreux.

Chemotherapy-resistant tumor cells are a major cause of cancer treatment failure. Preclinical studies show that polyunsaturated omega-3 long chain fatty acids (AGPIn-3LC), provided by food, improve the efficacy of chemotherapy without increasing side effects. AGPIn-3LCs are incorporated in cancer and stromal cells. This thesis aimed to identify molecular mechanisms involved in the increased sensitivity of mammary tumor cells to docetaxel. We have shown that docetaxel induces a resistance mechanism via activation of PKC/ERK and Akt pathways involved in cell proliferation and survival. Modification of the membrane lipid environment by AGPIn-3LCs supplementation inhibits these signaling pathways and increases the efficacy of docetaxel in mammary tumor cell lines and in a preclinical rodent model of native mammary tumors. Moreover, in this mammary tumor model we have found another molecular target regulated by AGPIn-3LCs: epiregulin, a member of the EGF family. AGPIn-3LCs inhibit epiregulin-VEGF induced in endothelial cells and induce a remodeling of tumor vasculature. Furthermore, AGPIn-3LCs act on the tumor microenvironment directly. This thesis work provides additional arguments for the use of AGPIn-3LCs as adjuvant molecules to reduce the resistance of breast tumors to anticancer agents.