Métabolisme redox et plasticité tissulaire des tissus adipeux

Redox metabolism and adipose tissues plasticity

• Auteur / Autrice : Yannick Jeanson
• Direction : Audrey Carrière-Pazat, Louis Casteilla
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiopathologie
• Date : Soutenance le 29/06/2015
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules -- Perméabilité

Tissu adipeux

Oxydoréduction

Mots clés libres

Métabolisme

Redox

Tissus adipeux

UCP1

Adipocyte brun

Browning

Lactate

Résumé

Une littérature très dynamique montre l'existence de profils métaboliques et redox spécifiques associés à des états d'immaturité, de différenciation ou d'activation cellulaire. Par ailleurs, certains produits dérivés du métabolisme, en déclenchant des voies de signalisation particulières, affectent le devenir cellulaire. Alors que le développement du tissu adipeux blanc est fortement dépendant du contexte métabolique, peu d'études se sont intéressées au rôle du métabolisme et plus particulièrement des métabolites sur les phénomènes de plasticité cellulaire très caractéristiques de ce tissu dont le brunissement. En effet, à côté des adipocytes blancs, des adipocytes dénommés ''beige'' exprimant la protéine découplante UCPl et distincts des adipocytes bruns dit classiques apparaissent dans le tissu adipeux blanc dans des conditions thermogéniques par exemple (brunissement). L'existence de plusieurs populations de précurseurs spécifiques des différents types d'adipocytes ainsi que le phénomène de transdifférenciation sont des mécanismes proposés comme étant à l'origine du phénomène de brunissement. L'objectif de nos travaux a été de déterminer i) s'il existait une hétérogénéité métabolique et fonctionnelle au sein des précurseurs adipocytaires et ii) l'impact de l'environnement métabolique sur le processus de brunissement. D'une part, nous avons mis en évidence que le marqueur de surface CD38, dont l'activité enzymatique est liée au métabolisme redox cellulaire par sa consommation de NAD+, constitue un marqueur d'engagement adipocytaire vers les voies adipogéniques blanche et beige. D'autre part, nous avons montré que le lactate, un important métabolite intermédiaire, induit le brunissement des adipocytes blancs et une forte augmentation de l'expression d'UCPI et ce par un mécanisme redox­ dépendant. Une seconde voie mettant en jeu le facteur FGF21 amplifie l'induction du browning induit par le lactate. De plus, grâce à différentes approches de perte et de gain de fonction in vivo, nous avons démontré que les adipocytes de type brun, dont le développement est fortement favorisé par le lactate, sont aussi de forts consommateurs de ce métabolite potentiellement toxique à fortes doses. Nos travaux attribuent donc une nouvelle fonction aux adipocytes de type brun. Outre leur fonction dans la régulation thermogénique, ne pourrions-nous pas en effet leur attribuer également une nouvelle fonction de défense face à un stress métabolique ?

A very dynamic literature daims that specific metabolic and redox profiles are associated with specific cellular states including stemness, differentiation or cell activation. Furthermore, some metabolism derivatives affect cellular behavior through the fine regulation of signaling pathways. Whereas white adipose tissue development and plasticity is highly dependent on the general metabolic context, few studies investigated the role ofmetabolism on its cell plasticity. Beside white adipocytes, some UCPI (uncoupling protein 1)-expressing adipocytes, that are distinct from classical brown adipocytes and named beige adipocytes arise among white fat in thermogenic conditions by the so-called browning process. The putative existence of different populations of precursors giving rise to the different types of adipocytes together with the transdifferentiation process appear as mechanisms at the origin of the browning process. The aim of our work was to define i) the putative existence ofmetabolic and functional heterogeneity within adipose precursors and ii) the impact ofthe metabolic environment on the browning process. First, we showed that the CD38 antigen, whose activity is linked to cell redox metabolism through NAD+ consumption, constitutes a marker for white and beige adipogenic commitment. We also demonstrated that lactate, a major redox metabolic intermediate, strongly induces browning ofwhite adipose cells through a redox-dependent increase in UCPI expression. An additional pathway involving the FGF21 growth factor also contributes to lactate induced-browning. Using different approaches of Joss and gain of function in vivo, we further showed that brown-like adioocvtes, whose development is strongly increased by lactate, constitute great consumers of this metabolite which is potentially toxic at high doses. Our works highlight a new function for brown-like adipocytes. Indeed, in addition to their thermogenic function, could they constitute cellular defense against metabolic stress?