L'IL-33 en immunothérapie anticancéreuse par les lymphocytes T Gamma Delta

Harnessing IL-33 for gamma delta T cell-based immunotherapies

• Auteur / Autrice : Caroline Duault
• Direction : Mary Poupot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 05/02/2015
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Interleukine 33

Immunothérapie anticancéreuse

Lymphocytes T

Mots clés libres

Lymphocytes Tgammadelta

IL-33

Cancer

IL-2

Immunothérapies

Résumé

Les lymphocytes T Vgamma9Vdelta2 humains constituent la sous-population majoritaire de lymphocytes Tgammadelta dans le sang chez l'adulte sain et représentent 1% à 4% des cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC). Ce sont des lymphocytes T non conventionnels activés par des antigènes non peptidiques, les phosphoantigènes (PAgs) sans nécessité de restriction par les molécules du CMH. Ils jouent un rôle essentiel dans l'immunité anti-infectieuse et antitumorale, notamment en sécrétant des cytokines pro-inflammatoires et des molécules lytiques au contact de leurs cellules cibles. L'efficacité des lymphocytes T Vgamma9Vdelta2 en immunothérapie anticancéreuse est aujourd'hui démontrée mais reste fortement limitée en raison de la grande toxicité de l'IL-2 requise pour leur expansion. Toutes les cytokines de la famille de l'IL-2 possèdent la même toxicité intrinsèque, en raison de la chaîne gamma commune à tous les récepteurs de cette famille. Il est donc nécessaire de trouver une molécule alternative à l'IL 2, moins toxique mais tout aussi efficace, dont la transduction du signal ne dépend pas de la chaîne gamma. L'IL-33 est une cytokine de la famille de l'IL-1 appartenant au groupe des alarmines, dont le récepteur ST2/IL-1 RAcP est gamma chain-indépendant. Elle est naturellement présente dans le microenvironnement tumoral et son récepteur ST2 est exprimé sur de nombreuses cellules de l'immunité innée et adaptative. L'IL-33 est une cytokine pluripotente, pouvant induire à la fois des réponses immunitaires de type Th2 ou Th1. Néanmoins, aucune donnée n'était disponible quant à la bioactivité de l'IL-33 sur les lymphocytes T Vgamma9Vdelta2. Mes travaux de thèse ont donc consisté à déterminer si l'IL-33 pouvait potentialiser les fonctions anticancéreuses des lymphocytes T Vgamma9Vdelta2. Au cours de cette étude, nous avons montré que l'IL-33 associée à un PAg induit la prolifération et l'amplification des lymphocytes T Vgamma9Vdelta2 au sein des PBMC. Après amplification, les lymphocytes T Vgamma9Vdelta2 induits avec de l'IL-33 sécrètent des cytokines de type Th1 INF-gamma et TNF-alpha et ont une activité cytotoxique semblable à ceux induits avec de l'IL-2. De plus, nous avons mis en évidence que la prolifération des lymphocytes T Vgamma9Vdelta2 induite par l'IL-33 est issue d'un mécanisme complexe dépendant d'une interaction avec les lymphocytes T CD4. L'ensemble de ces résultats suggère que l'IL-33 pourrait représenter une bonne alternative à l'IL-2 dans les protocoles d'immunothérapie anticancéreuse impliquant des lymphocytes T Vgamma9Vdelta2.

Human Vgamma9Vdelta2 T cells represent the most prominent subset of gammadelta T cells in the blood of healthy adults, representing 1 to 4% of peripheral blood mononuclear cells (PBMC). These cells are non-conventional lymphocytes activated by non peptidic antigens, the phosphoantigens (PAgs), without restriction by MHC molecules. They are very important actors of anti-infectious and antitumor immune responses. Indeed, their activation upon a contact with their target cells lead them to secrete pro-inflammatory cytokines and lytic granules mediating cell cytotoxicity. Their efficacy in cancer immunotherapy is now demonstrated but appears strongly limited by the toxicity of IL-2 which is essential for their expansion. All the cytokines of the IL-2 family have the same toxicity owing to the gamma chain shared by all the receptors of the family. Therefore, it appears crucial to find as effective but safer alternative to IL-2 which signaling does not depend on the gamma chain. IL-33 is a member of IL-1 family belonging to the alarmins which its receptor ST2/IL-1RAcP does not require the gamma chain. It is naturally present in the tumor microenvironment and ST2 is expressed on numerous innate and adaptive immune cells. IL 33 is a multipotent cytokine able to sustain both Th2 and Th1 immune responses. However, its bioactivity on Vgamma9Vdelta2 T cells has never been studied. The aim of my PhD thesis consisted in determining if IL-33 could promote Vgamma9Vdelta2 T cell anticancer functions. We found that IL-33 enhances the proliferation and the amplification of PAg-activated Vgamma9Vdelta2 T cells. Moreover, we found that IL-33-induced Vgamma9Vdelta2 T cells display the same anticancer functions than those induced by IL-2, through their secretion of Th1 type cytokines and to their cytotoxic activity towards cancer cells. Interestingly, we found that Vgamma9Vdelta2 T cell proliferation induced by IL-33 is due to a complex mechanism requiring interaction with CD4 T cells. Altogether, these results suggest that IL-33 represents a potential alternative to IL-2 in Vgamma9Vdelta2 T cell-based immunotherapies.