Identification de nouveaux gènes d'ataxies cérébelleuses récessives et intérêt du séquençage haut débit dans le diagnostic des ataxies d'origine génétique

Identification of new recessive cerebellar ataxias genes and interest of next generation sequencing in the diagnosis of genetic ataxias

• Auteur / Autrice : Martial Mallaret
• Direction : Michel Koenig
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Recherche clinique et innovation technologique
• Date : Soutenance le 23/09/2015
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Jocelyn Laporte
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Cyril Goizet, Philippe Jonveaux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertations universitaires

Gènes suppresseurs de tumeur

Exons

Applications scientifiques

Séquençage des acides nucléiques

Génome humain

Génétique moléculaire

Friedreich, Maladie de

Mots clés libres

Ataxie

Séquençage haut débit

WWOX

Ataxia

Next generation sequencing

WWOX

Résumé

Les ataxies cérébelleuses héréditaires sont un ensemble de pathologies neurodégénératives ou neuro-développementales rares responsables d’un handicap fonctionnel important. Nous décrivons la découverte dans deux familles consanguines avec une ataxie cérébelleuse, une épilepsie et un retard mental deux mutations homozygotes dans le gène WWOX à l’aide du séquençage de l’exome d’un des patients de chaque famille. Ce gène était connu comme un gène suppresseur de tumeur. Par une stratégie de capture ciblée de 57 gènes d’ataxies cérébelleuses sur une série de 155 patients, nous avons posé un diagnostic dans 20,6% des cas dont des mutations d’ANO10 et SYNE1. Des études multicentriques ont permis d’étendre les connaissances sur ces maladies et montrer l’existence de phénotypes sévères dans ARCA1.A partir de cette série, nous avons validé en aveugle la pertinence d’un algorithme diagnostique clinico-biologique proposé par l’article de Anheim dans le New England Journal of Medicine en 2012.

Hereditary cerebellar ataxias are a group of neurodegenerative or neurodevelopemental diseases responsible of major disability. We found thanks to exome sequencing mutations in the WWOX gene in two consaguineous families presenting with cerebellar ataxia, epilepsy and mental retardation. This gene was until recently only recognized to be a tumor suppressor.With a 57 ataxia genes targeted capture strategy, next generation sequencing in 155 patients found 20,6% of positive diagnosis, including several new mutations in ANO10 and SYNE1. Multi center studies allow to extend clinical knowledge with severes phenotypes especially in ARCA1.We validate a clinico-biological algorithm for recesssive ataxias diagnosis published by Anheim in the in New England Journal of Medicine, 2012 in a blinded manner.