Etude du mécanisme d'hyperméthylation de la coiffe des ARNm de sélénoprotéines et impact sur leur traduction

Mechanism of selenoprotein mRNA 5'cap hypermethylation and impact on their translation

• Auteur / Autrice : Anne-Sophie Gribling-Burrer
• Direction : Christine Allmang-Cura
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 25/09/2015
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Architecture et réactivité de l'ARN (Strasbourg ; 1992-....)
• Jury : Président / Présidente : Pascale Romby
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Séverine Massenet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Rémy Bordonné, Olivier Namy

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertations universitaires

Sélénoprotéines

Méthylation

Traduction génétique

ARN messagers

Interactions ARN-protéine

Mots clés libres

Traduction des sélénoprotéines

Recodage

Assemblage de RNP

Coiffe m32,2,7G

Selenoprotein translation

Recoding

RNP assembly

M32,2,7G cap

Résumé

La synthèse des sélénoprotéines fait appel à un mécanisme de recodage traductionnel d’un codon UGASec. Chez les mammifères, ce processus est conditionné par le recrutement de facteurs spécialisés dans la région 3’UTR des ARNm de sélénoprotéines, au niveau d’une tige-boucle appelée SECIS. Lors de ma thèse, nous avons montré que certains ARNm de sélénoprotéines possèdent une coiffe hyperméthylée m32,2,7G à leur extrémité 5’, à la manière d’ARN non-codants, et ne sont pas reconnus efficacement par le facteur canonique d’initiation de la traduction eIF4E. Nous avons déterminé le mécanisme de biogenèse de cette coiffe qui fait appel à la Triméthyl-guanosine synthase, et avons montré que les ARNm de sélénoprotéines coiffés m32,2,7G sont traduits in vivo. Par ailleurs, nos résultats indiquent que l’initiation de la traduction des ARNm de sélénoprotéines suit un mécanisme atypique qui ferait intervenir des éléments structuraux de l’ARNm, la région 3’UTR et une GTPase encore inconnue.

Selenoprotein synthesis requires co-translational recoding of in-frame UGA codons. In mammals, this process is governed by the recruitment of dedicated factors on a hairpin structure, called SECIS, in the 3’UTR of selenoprotein mRNAs. During my PhD, we showed that several selenoprotein mRNAs bear a hypermethylated m32,2,7G cap and undergo a similar 5’ end maturation pathway than non-coding RNAs. This cap biogenesis mechanism involves the enzyme Trimethyl-guanosine synthase, m32,2,7G capped selenoprotein mRNAs are not efficiently recognized by the canonical translation initiation factor eIF4E but are translated in vivo. Furthermore, our results suggest the existence of an atypical mechanism of translation initiation for selenoprotein mRNAs. This process involves structural RNA determinants, the 3’UTR region and a GTPase that remains to be identified.