Déficits émotionnels dans l'abstinence à l'héroïne : mécanismes moléculaires et nouveaux gènes

Mood disruption in heroin abstinence : mechanisms and gene discovery

• Auteur / Autrice : Gülebru Ayranci
• Direction : Brigitte L. Kieffer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 23/09/2015
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Catherine Belzung
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Hélène Puccio
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Belzung, Alexis Bailey

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertations universitaires

Récepteurs aux opioïdes

Système sérotoninergique

Physiopathologie

Dépression

Modèles animaux

Syndrome de sevrage

Thérapeutique

Opiomanie

Mots clés libres

Récepteur opioïde kappa

Abstinence à l’héroïne

Souris

Kappa opioid receptor

Heroin abstinence

Mice

Résumé

L'addiction est une affection chronique emmaillée de rechutes, caractérisée principalement par des comportements compulsifs de recherche et de consommation de drogue. Il s'agit d'une pathologie grave et fréquente. Les sujets qui parviennent à se désengager de ces compulsions sont considérés comme abstinents. Les études épidémiologiques montrent que l'abstinence, notamment pour les opiacés est fortement associée à une prévalence accrue de la dépression. Le but de mon travail de thèse était d'aborder spécifiquement la cooccurrence des troubles dépressifs et addictifs. J'ai participé à l'élaboration d'un modèle murin de cette comorbidité, et nous nous sommes focalisés sur l'addiction aux opiacés, en particulier l'héroïne. Suite à un traitement chronique par l'héroïne et au cours de l'abstinence paraissent progressivement des comportements apparentés à la dépression. Ce traitement chronique à l'héroïne modifie le fonctionnement du système sérotoninergique et l'activité du récepteur opioïde kappa (Article publié: Distinct mu, delta, and kappa opioid receptor mechanisms underlie low sociability and depressive-­like behaviors during heroin abstinence). Les déficits comportementaux observés peuvent être prévenus et reversés par un traitement antidépresseur ciblant le system sérotoninergique ou en inhibant l'activité du récepteur opioïde kappa avec un antagoniste, dans des portions similaires (Manuscript submis: Kappa opioid receptor antagonism prevents and reverses heroin abstinence-­induced social deficit with similar efficacy compared to chronic antidepressant treatment). Notre étude nous permet de proposer que le récepteur opioïde kappa constitue un acteur majeur à l'interface de l'addiction et de la dépression(Revue publié: The kappa opioid receptor: from addiction to depression, and back).

Addiction is a chronic, relapsing disorder and is mainly described as compulsive craving and consumption of a drug in spite of adverse consequences. Individuals who have achieved to refrain from such compulsive behaviour are considered abstinent, but present symptoms reminiscent of depression. Epidemiological studies report that abstinence, particularly from opiates, strongly associates with higher prevalence of depression. Aim of my thesis was to specifically address the co-­occurrence of opiate addiction and major depression in preclinical research. Thus, I have contributed to develop a mouse model of opiate abstinence, and in particular extend our model of morphine abstinence to heroin. Following exposure to escalating doses of heroin, abstinent mice progressively exhibit a depressive-­like phenotype, revealed by low sociability., and show altered serotonergic and kappa opioid receptor signaling (Published article: Distinct mu, delta and kappa opioid receptor mechanisms underlie low sociability and depressive-­like behaviors during heroin abstinence).Importantly, these behavioural deficits can be both prevented and reversed by antidepressant treatment targeting serotonergic signaling, or inhibiting the activity of the kappa opioid receptor withan antagonist, with similar efficacy (Submitted article: Kappa opioid receptor antagonism prevents and reverses heroin abstinence-­induced social deficit with similar efficacy compared to chronic antidepressant treatment). Altogether, our results allow us to propose the kappa opioid receptor is a major player at the interface of addiction and depression (Published review: The kappa opioid receptor: from addiction to depression, and back).