Coopération privilégiée entre le microenvironnement stromal et les variants autonomes du récepteur des androgènes dans le cancer de la prostate

Specific cooperation between stromal microenvironment and constitutively active androgen receptor variants in prostate cancer

• Auteur / Autrice : Irène Asmane
• Direction : Jocelyn Ceraline, Jean-Emmanuel Kurtz
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance le 20/07/2015
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interface de recherche fondamentale et appliquée en cancérologie (Strasbourg ; 2...-2023)
• Jury : Président / Présidente : Marie-Christine Rio
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Gwendal Lazennec, Francis Vacherot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertations universitaires

Régulation de l'expression des gènes tumoraux

Régulation génétique

Interleukine 6

Cellules stromales mésenchymateuses

Récepteurs

Androgènes

Diagnostic moléculaire

Prostate -- Cancer

Mots clés libres

Variants constitutivement actifs du RA

IL-6

STAT3

Microenvironnement stromal

Cancer de la prostate

Constitutively active AR variants

IL-6

STAT3

Stromal microenvironment

Prostate cancer progression

Résumé

Malgré le rôle des variants constitutivement actifs du récepteur des androgènes (RA) et du stroma tumoral dans le cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC), leurs relations restent inconnues. Nous rapportons l’impact de l’interleukine-6 (IL-6) sécrétée par les cellules stromales prostatiques (PrSC) sur les cellules épithéliales tumorales prostatiques exprimant les variants autonomes du RA. Le milieu de culture conditionné par les PrSC (CMPrSC) contenait des taux élevés d’IL-6 et induisait une augmentation de l’activité transcriptionnelle de STAT3 dans les LNCaP et C4-2b exprimant le variant RAQ640X, via une activation de pY705-STAT3. Cette activité de STAT3 était inhibée par la neutralisation de l’IL-6. L’analyse par mRNA array et RT-qPCR a mis en évidence un profil transcriptomique spécifique lié à l’expression du RAQ640X et à l’exposition au CMPrSC, impliquant les fonctions de motilité, d’invasion et de migration cellulaires, et l’expression de gènes favorisant la dissémination métastatique. Ainsi, nos résultats illustrent une coopération épithélio-stromale «privilégiée» en présence de variants autonomes du RA, impliquée dans la progression tumorale.

Constitutively active androgen receptor (AR) variants and stromal microenvironment are involved in castration resistant prostate cancer (CRPC), but their relationship remains unknown. We describe the effects of interleukin-6 (IL6) secreted from prostate stromal fibroblast cells (PrSC) towards prostate epithelial cancer cells expressing constitutively active AR variants. Conditioned culture medium from PrSC (CMPrSC) contained high levels of IL-6 and led to an increased STAT3 transcriptional activity in LNCaP and C4-2b cells expressing the ARQ640X variant, through pY705-STAT3 activation. This STAT3 activity was significantly diminished with neutralizing antibody anti-IL6. Gene expression analysis using mRNA array and RT-qPCR highlighted a specific transcriptional profile related to ARQ640X expression and PrSC exposure, resulting in cellular motility, invasion and cellular migration, and IL-6 genes expression promoting metastatic dissemination. Overall, our data emphasize a “preferred” epithelio-stromal cooperation when expressing constitutive active RA variants, which contributes to tumor progression.