Implication de la macroautophagie des lymphocytes dans la réponse humorale normale et pathologique

Implication of lymphocytes macroautophagy in humoral immune response

• Auteur / Autrice : Johan Arnold
• Direction : Sylviane Muller
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 01/06/2015
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie, immunopathologie et chimie thérapeutique (Strasbourg ; 2013-....)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Luc Imler
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Luc Imler
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christian Münz, Moncef Zouali

Mots clés

Mots clés contrôlés

Homéostasie

Autophagie

Lymphocytes -- Immunologie

Autoimmunité

Aspect moléculaire

Lupus érythémateux aigu disséminé

Mots clés libres

Autophagie

Présentation antigénique

Réponse humorale normale

Auto-immunité

Lymphocytes

Réponse humorale pathologique

Autophagy

Antigens presentation

Normal humoral responses

Autoimmunity

Lymphocytes

Pathologic humoral responses

Résumé

L’autophagie est un processus catabolique lié aux lysosomes. L’autophagie joue un rôle dans la biologie des lymphocytes et dans la réponse immunitaire en générale. Nous avons montré une dérégulation de l’autophagie dans les lymphocytes provenant de souris développant un lupus et de patients atteints d’un lupus érythémateux disséminé. Nous avons ensuite cherché à définir le rôle potentiel de l’autophagie des lymphocytes dans l’activation et le maintien des réponses humorales normales et pathologiques. Ainsi, nous avons généré des souris déficientes en autophagie spécifiquement dans les lymphocytes B. Ces modèles de souris nous ont permis de montrer que l’autophagie ne jouait pas de rôle majeur dans la mise en place de la réponse immunitaire humorale à court terme. Cependant, l’étude du même modèle murin sur fond génétique prédisposant à une auto-immunité systémique a démontré un rôle de l’autophagie dans la production d’auto-anticorps anti-nucléaires et dans le maintien d’un fort nombre de plasmocytes. L’autophagie est donc importante pour l’initiation de l’activation des lymphocytes B et leur survie en contexte d’auto-immunité à long terme. Ce modèle nous a également permis de montrer que l’absence d’autophagie lors de la stimulation du BCR compromet sa polarisation, conjointe à celle des molécules complexe majeur d’histocompatibilité de classe II et des lysosomes. Ce phénomène est important dans la mise en place de la synapse immunologique, structure qui permet la dégradation et l’internalisation d’antigène particulaires. Nous avons pu mettre en évidence que l’inhibition de l’autophagie impacte effectivement la présentation d’antigènes particulaires internalisés via le BCR aux lymphocytes T. Ainsi, la modulation de l’autophagie dans les lymphocytes pourrait permettre à plusieurs niveaux de limiter l’activation et la survie des lymphocytes autoréactifs dans le contexte de maladies auto-immunes.

Macroautophagy, called autophagy, is a catabolic lysosomal process. Macroautophagy was recently shown to regulate the immune response especially by regulating lymphocyte biology. We demonstrated that autophagy is deregulated in T cells from lupus mouse models and patients suffering from systemic lupus erythematosus. We suggest that autophagy could regulate the survival of autoreactive lymphocytes during lupus. We then wanted to better understand the role of autophagy in normal and pathologic humoral responses. We have generated mouse models conditionally deficient for ATG5 in B cells. In accordance with previous studies, we show that autophagy is dispensable for B cell survival and activation under short-term B cell receptor (BCR) activation. We then investigated long-term immunity on a spontaneous model of autoimmunity. In autoimmune-prone mice deficient for autophagy in B cells, we demonstrate that autophagy is important to maintain high levels of anti-nuclear auto-antibodies, and high number of long-lived plasma cells in the bone marrow. With these same mouse models, we show that autophagy contributes to the polarization of internalized BCR after stimulation, together with the recruitment of lysosomes and MHCMII molecules-containing compartments. The polarization of B cells is particularly important for the acquisition of particulate antigens for B cells. We postulate that ATG5 and possibly the autophagic machinery could facilitate the formation of the immune synapse. We indeed demonstrate that presentation of immobilized antigens to T cells is compromised in the absence of ATG5 in B cells. Thus, modulating autophagy in lymphocytes, could limit at several levels the activation and/or survival of autoreactive lymphocytes during autoimmunity.