Identification et caractérisation de l'activité biologique des composés organométalliques anticancéreux

Identification and characterization of the biological activity of anticancer organometallic compounds

• Auteur / Autrice : Cynthia Licona
• Direction : Georg Mellitzer, Christian Gaiddon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 24/04/2015
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interface de recherche fondamentale et appliquée en cancérologie (Strasbourg ; 2...-2023)
• Jury : Président / Présidente : Monique Dontenwill
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Peter Sadler
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Eric Chevet, Angela Casini

Mots clés

Mots clés contrôlés

Toxicologie cellulaire

Cancer -- Thérapeutique

Emploi en thérapeutique -- Effets secondaires

Relations structure-activité

Composés organométalliques

Mots clés libres

Composés organométalliques

Ruthénium

Osmium

Potentiel d'oxydoréduction

Cytotoxicité

Hif1

HDAC

NRF2

Organometallic compounds

Ruthenium

Osmium

Redox potential

Cytotoxicity

Hif1

HDAC

NRF2

Résumé

Le cancer figure parmi les principales causes de décès dans le monde. Afin de traiter le cancer, les chimiothérapies en combinaison avec la chirurgie sont les plus utilisées. Des composés organométalliques tel que les sels de platine représentent une référence en clinique. Malgré leur succès, ils comportent des limites qui sont des toxicités sur les tissus sains et le développement de résistances. Notre équipe collabore depuis plusieurs années avec divers chimistes afin de développer de nouvelles molécules organométalliques anticancéreuses à base de Ruthénium (ROC) et à base d'Osmium (ODC). Au cours de ma thèse, j'ai réalisé des études de type structure/fonction de nouvelles molécules afin de trouver les paramètres physicochimiques importants pour leur activité biologique et afin d'identifier leur mode d'action. Mes travaux ont démontré que le potentiel d'oxydoréduction des composés serait un facteur important pour leur cytotoxicité. De plus, j'ai identifié de nouvelles voies de signalisation régulées par ces composés, tels que les voies de signalisation d'Hif-1 et Nrf2, et les HDAC. L'ensemble de ces résultats nous permet de mieux comprendre les propriétés biologiques des composés organométalliques ce qui à terme devrait permettre une optimisation de leur structure pour améliorer leur activité anticancéreuse.

Cancer is one of the leading causes of death in the world. To treat cancer, several therapeutic approaches exist. Chemotherapy in combination with surgery is one of the most used. Organometallic compounds such as platinum salts represent a reference in clinic. Despite their success, they have limitations that are toxicity to healthy tissue and the development of resistance. Our team has been working for several years with chemists to develop new organometallic Ruthenium (ROC) and Osmium compounds (ODC). During my Ph.D. I performed structure/function studies on novel molecules in order to find the important physico chemical parameters for their biological activity. My work demonstrated that the redox potential is a crucial factor for the cytotoxicity of the compounds. ln addition, I identified novel regulatory pathways that are targeted by these compounds, such as the Hif1 and Nrf2 pathways, and the HDACs. All together these results allow us to have a better understanding of the biological properties of the organometallic compounds, which will in time allow a optimization of their structure to favor their anticancer activity.