Conception de plateformes hétérocycliques originales et application à la découverte de nouveaux neutraligands des chimiokines CXCL12 et CCL17

Design and synthesis of new heterocyclic scaffolds and application to the discovery of chemokine CXCL12 and CCLl7 neutraligands

• Auteur / Autrice : Pierre Regenass
• Direction : Marcel Hibert, Dominique Bonnet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie biologique et thérapeutique
• Date : Soutenance le 13/11/2015
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Belmont
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Philippe Belmont, Jean-Claude Florent

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cinétique chimique

Sondes moléculaires

Composés hétérocycliques

Chimiokines

Mots clés libres

Chimiokines

Neutraligands

Chemokines

Neutraligands

Résumé

Les chimiokines forment une vaste famille de cytokines chimioattractantes surtout connues pour leur implication dans des phénomènes pro-inflammatoires. Ainsi, l’obtention de composés modulant l’action de ces protéines apparaît aujourd’hui comme un enjeu primordial. L’utilisation de petites molécules organiques capables d’interférer directement avec les chimiokines (concept de « neutraligands ») se révèle être une stratégie originale pour développer de nouveaux outils pharmacologiques ainsi que de potentiels agents thérapeutiques. Dans ce contexte, nous avons développé des neutraligands de la chimiokine CXCL12 pour des applications potentielles dans le traitement de l’asthme, du lupus ou de la maladie de Crohn. Des neutraligands radiomarqués ont également été développés afin d’étudier les paramètres pharmacocinétiques de ces dérivés. Dans une seconde partie, le concept de neutraligand a été également étendu avec succès à la chimiokine CCL17. Des études autour des aza-dicétopipérazines, châssis « drug-like », ont ainsi permis d’obtenir deux nouveaux neutraligands dont le potentiel thérapeutique va être évalué prochainement dans la dermatite atopique et l’asthme. Dans une dernière partie, nous avons cherché à élargir la diversité structurale autour des aza-dicétopipérazines en réalisant la synthèse de bi- et tricycles par cyclohydrocarbonylation, fonctionnalisés ensuite de manière diastéréosélective. L’accès à ces composés a également été optimisé en développant une réaction « one-pot » plus rapide et plus efficace permettant ainsi de faciliter la préparation de chimiothèques focalisées autour du motif aza-dicétopipérazine.

Chemokines are a large family of chemoattractant cytokines best known for theirinvolvement in proinflammatory processes. Thus, compounds that could modulate theaction of these proteins are crucial. Neutraligands are small organic compounds thatare capable of directly interfering with chemokines. This novel strategy is of importanceto develop new pharmacological tools and potential therapeutic agents. In this context,we have developed novel compounds neutralizing the chemokine CXCL12 for potentialapplications in the treatment of asthma, lupus or Crohn's disease. Radiolabeled probeshave also been synthesized to investigate the pharmacokinetic characteristics of thesederivatives. Neutraligand strategy has also been successfully extended to thechemokine CCL17. Studies of aza-diketopiperazines, a drug-like scaffold, haveprovided two compounds with therapeutic potential in atopic dermatitis and asthma. We also expanded the diversity around aza-diketopiperazines by designing andsynthesizing novel bi- or tricyclic compounds using cyclohydrocarbonylation. Thesederivatives were further diastereoselectively functionalized. Access to thesecompounds has also been optimized by performing a ''one-pot'' reaction, giving a rapidand efficient access to original, 3D-shaped and “drug-likeness” aza-diketopiperazinebased libraries.