Synthèse et étude physico-chimique d'une nouvelle tête de série flavonoïde antivirale

Synthesis and physico-chemical study of a novel flavone antiviral lead

• Auteur / Autrice : Xavier Martin Benlloch
• Direction : Élisabeth Davioud-Charvet, Mourad Elhabiri
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 09/01/2015
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de chimie moléculaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Stéphane Quideau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Annelise Lobstein, Florence Mahuteau-Betzer
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Ali Trabolsi

Mots clés

Mots clés contrôlés

Virus de l'hépatite C

Inhibiteurs

Antiviraux

Propriétés physico-chimiques

Synthèse (chimie)

Flavones

Mots clés libres

Flavone

Ladanéine

Virus de l'hépatite C

Activité antivirale

Nhibiteurs d'entrée des virions

Coordination

Physico-chimie

Electrochimie

Synthèse totale

Formulation

Flavone

Ladanein

HCV

Antiviral activity

Entry inhibitors of virions

Coordination

Physico-chemistry

Electrochemistry

Total Synthesis

Formulation

Résumé

Le travail de recherche présenté dans ce mémoire de thèse a été centré sur une nouvelle famille de flavones aux propriétés antivirales. Mon travail de thèse avait pour premier objectif d'améliorer la synthèse de la ladanéine (tête de série) et permettre l'accès à d’autres analogues. Un développement méthodologique a permis de mettre au point une synthèse compatible avec les procédés industriels qui permette d'améliorer les rendements et de raccourcir significativement les délais d'obtention. De plus, aucune purification par colonne de silice n’est nécessaire. Une étude physico-chimique détaillée a ensuite été menée. Les propriétés acido-basiques de la série de composés ont d'abord été évaluées avant l'étude des propriétés électrochimiques. Ces données sont déterminantes pour une meilleure compréhension du mécanisme d'action de ces flavones. La complexation au Fe(III) a été également démontrée comme essentielle pour l’activité antivirale de ces composés. Les propriétés de complexation de ce cation ont donc été étudiées et ont apporté des informations importantes. Finalement, dans le but d’améliorer les propriétés pharmacocinétiques de ces agents virucides, des formulations originales avec le Mg(II), cation biocompatible, ont été élaborées et étudiées.

The research work presented in this manuscript was centered on a novel flavone series displaying potent antiviral activities toward enveloped viruses such as HCV. The first goal of my research work was to improve the synthesis of ladanein (the lead antiviral compound) and to allow an easy access to a broad range of analogues. A methodological approach allowed setting up a synthetic route compatible with industrial processes with high yields and significantly shortened preparation time. Furthermore, no silica gel column chromatography was needed throughout the synthetic route. A thorough physico-chemical study was then undertaken. The acido-basic properties of this homogenous series of compounds were first evaluated prior to the investigation of their electrochemical parameters. These data are essential for a deeper understanding of the mechanism of action of these polyphenolic compounds. Fe(III) was shown to be essential for the antiviral activity of these compounds and, hence, the Fe(III) complexation properties of the flavones have been studied and provided important information. Last but not least, in order to improve the pharmacokinetic properties of the flavones, original formulation approaches using the biocompatible Mg(II) cation were undertaken and thoroughly investigated.