Etude de marqueurs biologiques prédictifs de la perte de réponse aux anti-TNF

Study of predictive biomarkers of response to anti-TNF

• Auteur / Autrice : Mélanie Rinaudo-Gaujous
• Direction : Stéphane Paul
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance le 26/10/2015
• Etablissement(s) : Saint-Etienne
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Ingénierie Santé (Saint-Etienne)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Groupe sur l'immunité des muqueuses et agents pathogènes (Saint-Étienne)
• Jury : Président / Présidente : Pierre Miossec
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphane Paul, Hubert Marotte, Arnaud Hot, Denis Mulleman, Corinne Miceli-Richard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Marqueurs biologiques

Polyarthrite rhumatoïde

Anti-TNF-alpha

Mots clés libres

Anti-TNF

Anticorps anti-médicament

Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin

Polyarthrite rhumatoïde

Infliximab

Adalimumab

Porphyromonas gingivalis

Microbiote intestinal

Anti-TNF

Anti-drug antibodies

Chronic inflammatory bowel disease

Rheumatoid arthritis

Infliximab

Adalimumab

Porphyromonas gingivalis

Intestinal microbiota

Résumé

L’utilisation d’agents anti-TNF a grandement amélioré la prise en charge de certaines maladies inflammatoires chroniques comme la polyarthrite rhumatoïde (PR) ou les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). Cependant, le quart des patients environ ne vont pas répondre au traitement ou présenteront une perte de réponse secondaire. Des marqueurs prédictifs de réponse sont nécessaires afin limiter les effets secondaires et les coûts inutiles en ciblant les patients qui pourraient être améliorés par les anti-TNF. Ces travaux de recherche se sont dans un premier temps concentrés sur l’importance de l’immunogénicité de ces traitements. Des anticorps anti-médicaments (ADAs) étaient bien associés à un taux bas d’anti-TNF avec des conséquences cliniques en termes de perte de réponse clinique et d’absence de cicatrisation muqueuse dans les MICI. Des seuils cliniques d’interprétation des tests biologiques pour la détection du médicament et de ses anticorps ont pu être définis et correspondent à 4.9 μg/ml pour l’infliximab et 200 ng/ml pour les ADAs. Ces résultats obtenus par ELISA sont bien corrélés avec les tests fonctionnels réalisés en parallèle et confirment l’intérêt de cette technique dans ce dépistage. Les ADAs étaient diminués par traitement immunosuppresseur concomitant. Ensuite, la persistance d’une infection chronique mise en évidence par des anticorps anti-bactériens a été évaluée en tant que marqueur prédictif de réponse aux anti-TNF. Aucun résultat statistiquement significatif n’a pu être relevé sur ces premières données, que ça soit pour les anticorps dirigés contre la flore intestinale pour les MICI ou contre le microbiote oral dans la PR. Seul un taux élevé de MMP-3 à l’initiation de l’infliximab chez les patients PR prédisait d’une bonne réponse clinique selon les critères de l’EULAR par la suite

The use of anti-TNF agents has greatly improved the management of chronic inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis (RA), or chronic inflammatory bowel disease (IBD). However, about a quarter of patients will not respond to treatment or will present a secondary loss of response. Predictive biomarkers of response are needed to reduce side effects and unnecessary costs by targeting patients that could be improved by anti-TNF. This research work was initially focused on the importance of immunogenicity of these treatments. Anti-drug antibodies (ADAs) were well associated with low levels of anti-TNF with clinical consequences in terms of loss of clinical response and absence of mucosal healing in IBD. Clinical thresholds for drug and ADAs have been defined and correspond to 4.9 μg/ml for infliximab and 200 ng/ml for ADAS. These results obtained by ELISA correlate well with functional tests done in parallel, and confirm the value of this technique for screening. The ADAs were decreased with concomitant immunosuppressive therapy. Then, the persistence of chronic infection as evidenced by anti-bacterial antibody was evaluated as a predictive marker for response to anti-TNF. No statistically significant results could be raised on these first data, for antibodies against the intestinal flora in IBD or against the oral microbiota in RA. Only high levels of MMP-3 at the initiation of infliximab in RA patients predicted a good clinical response according to the EULAR criteria