Thèse soutenue

Conception et synthèse de nouvelles molécules à visée antileishmanienne.

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Auteur / Autrice : Pierre Daligaux
Direction : Christian Cavé
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Microbiologie
Date : Soutenance le 24/11/2015
Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....)
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Marie-Claude Viaud-Massuard
Examinateurs / Examinatrices : Christian Cavé, Marie-Claude Viaud-Massuard, Mouâd Alami, Marc-Antoine Bazin
Rapporteurs / Rapporteuses : Hervé Galons, Yongmin Zhang

Résumé

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Les leishmanioses sont un ensemble de maladies causées par un parasite du genre Leishmania. L'augmentation des résistances aux traitements actuellement disponibles conduit à la nécessité de développer de nouvelles molécules antileishmaniennes. La GDP-MP, une enzyme indispensable à la virulence du parasite a été choisie comme cible thérapeutique. Dans la première partie de ce travail, des modèles de GDP-MP de L. donovani et de H. sapiens ont été construits par modélisation moléculaire en utilisant la construction par homologie de séquence puis la relaxation par dynamique moléculaire. La conception d'inhibiteurs assistée par l'évaluation par amarrage moléculaire de ces molécules a conduit à l'identification de nombreuses molécules potentiellement inhibitrices de la GDP-MP. Parmi ces molécules identifiées, certaines sont des analogues de GDP-Mannose présentant différents motifs de remplacement pour le pont pyrophosphate ainsi que pour la guanosine. Une autre classe de composés sont les analogues de GDP portant un motif bisphosphoré. Une étude méthodologique portant sur l'obtention de conjugués 1,4-triazoles par CuAAC sur des analogues de guanosine a été conduite, et a mis en évidence, l'efficacité de l'utilisation de nanoparticules de cuivre (I) formées in situ par réduction du sulfate de cuivre en solution aqueuse par de l'hydrate d'hydrazine pour la synthèse de ces composés. Cette méthode, en association avec la chimie des H-phosphonates, a permis, l'accès à une librairie de dérivés de GDP-Mannose. De cette manière, des analogues de guanosine et de quinoléines diversement substituées ont été synthétisés. Les composés obtenus ont été évalués sur les GDP-MP recombinantes ainsi que sur cultures de parasites. Certains des composés bisphosphonates présentent à la fois une bonne inhibition de la GDP-MP et une bonne activité antiparasitaire. Les expériences futures de cristallographie des protéines permettront d'élucider le mode de fixation de ces composés et d'orienter les pharmacomodulations futures des inhibiteurs identifiés.