Etude de la cardiotoxicité induite par les traitements anticancéreux : Rôle d’Epac dans la cardiotoxicité induite par la Doxorubicine

DOXORUBICIN-INDUCED CARDIOTOXICITY : Role of EPAC signaling

• Auteur / Autrice : Marianne Mazevet
• Direction : Eric Morel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie
• Date : Soutenance le 07/12/2015
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Signalisation et physiopathologie cardiovasculaire (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2006-....) - Signalisation et physiopathologie cardiaque
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Christian Poüs
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Eric Morel, Christian Poüs, Mathias Mericskay, Laure Sarda-Mantel, Frank Lezoualc'h, Dario Diviani, Céline Bourgier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Mathias Mericskay, Laure Sarda-Mantel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimiothérapie -- Complications (médecine)

Doxorubicine

Cardiomyopathie dilatée

Mots clés libres

Cardiotoxicité

Doxorubicine

Epac

Cardiotoxicity

Doxorubicin

Epac

Résumé

La doxorubicine induit un stress oxydant, des dommages à l’ADN conduisant aussi bien à la mort des cellules cancéreuses que des cardiomyocytes. De nos jours, plusieurs hypothèses non reliées à la mort cellulaire et impliquant d’autres mécanismes ou l’altération des signalisations cardiaques telles que la signalisation β-adrénergique ont émergé. Cette thèse a donc pour objectif l’étude du rôle d’Epac, facteur d’échange directement activé par l’AMP cyclique, lui-même produit après stimulation β-adrénergique, dans la cardiotoxicité induite par la doxorubicine. En effet, la doxorubicine induit une cardiomyopathie dilatée 15 semaines après traitement associée à une altération de l’homéostasie calcique. Ces altérations sont corrélées à la modulation temps et dose-dépendantes de la signalisation d’Epac. Cette même altération globale de la signalisation d’Epac a également été observée in vitro après 24h de traitement à la dox. De plus, l’inhibition spécifique d’Epac 1 a permis la prévention des dommages à l’ADN et de façon subséquente de la mort des cardiomyocytes. L’invalidation du gène d’Epac1 chez la souris a également permis la prévention in vivo des altérations de l’homéostasie calcique ainsi que de la fonction cardiaque induite par la dox. Enfin, l’inhibition d’Epac n’interfère pas avec l’efficacité antitumorale de la doxorubicine sur différentes lignées cancéreuses. En conclusion, nous avons identifié Epac comme nouvelle cible thérapeutique de la cardiotoxicité induite par la dox permettant sa prévention sans réduire l’efficacité du traitement anticancéreux.

The mechanisms underlying doxorubicin (Dox)-induced cardiotoxicity involve reactive oxygen species generation, DNA intercalation and topoisomerase II (TopII) inhibition which trigger DNA damage, oxidative stress, alteration of calcium homeostasis and lead to cardiomyocyte death. Now, evidences have emerged that Dox may promote cardiotoxicity by alternative mechanisms or by signaling pathways modulation including β-adrenergic signaling unrelated directly to cell death. This study provides in vitro and in vivo evidence of the guanine exchange factor directly activated by Epac role, a guanine exchange factor directly activated by cyclic AMP produced after β-AR stimulation, in cardiotoxicity induced by doxorubicin. Indeed, Dox leads to the development of a dilated cardiomyopathy (DCM) 15 weeks post treatment in mice associated with calcium homeostasis abnormalities. These alterations were associated with time- and dose-dependent alterations of Epac signaling. The same alterations of Epac signaling were observed in vitro after 24h of dox treatment. Furthermore, we first showed that the specific pharmacologic or genetic inhibition of Epac1 but not Epac2 prevents the deleterious effects of Dox in vitro. These cardioprotection were confirmed in vivo in transgenic Knock-out Epac1 mice. Epac 1 inhibition did not interfere with the attempted Dox antitumor efficiency on tumor cell lines. Altogether, these findings identify the cAMP-binding protein, Epac, as a potential therapeutic target of dox-induced cardiotoxicity.