Thèse soutenue

Etude des altérations moléculaires et évaluation de nouvelles thérapies ciblées dans les cancers du sein triple-négatifs

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Auteur / Autrice : Rana Hatem
Direction : Ivan BiècheElisabetta Marangoni
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
Date : Soutenance le 26/11/2015
Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Service de génétique oncologique
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Jean-Yves Pierga
Examinateurs / Examinatrices : Ivan Bièche, Elisabetta Marangoni, Jean-Yves Pierga, Patricia de Cremoux, Valérie Bardet, Michel Arock, Yves Allory
Rapporteurs / Rapporteuses : Patricia de Cremoux, Valérie Bardet

Mots clés

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Résumé

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Parmi les sous-types moléculaires de cancers du sein, le cancer du sein triple-négatif (TNBC) est caractérisé par un très mauvais pronostic et ne bénéficie actuellement d’aucune thérapie ciblée efficace. Dans ce projet, nous avons analysé le profil de certaines altérations oncogéniques dans les tumeurs TNBC et évalué le potentiel thérapeutique de leur ciblage à l’aide des modèles de xénogreffes (PDX).Nous avons d'abord démontré que le récepteur à activité tyrosine kinase RET est surexprimé dans une sous-population de tumeurs du sein TN et HER2+. Le ciblage de RET par son inhibiteur Vandetanib a été testé in vivo dans trois modèles de PDX TNBC et un modèle de PDX HER2+ caractérisés par des niveaux différents d’expression de RET et d’EGFR (les cibles principales du Vandetanib). Le Vandetanib a induit une régression tumorale dans les trois modèles de PDX surexprimant RET ou EGFR. L’effet du Vandetanib a été associé à une inhibition de la voie MAPK, une inhibition de l'angiogenèse et une induction de la nécrose.Nous avons également étudié les altérations de la voie PI3K/AKT/mTOR dans une large série de PDX de cancers du sein incluant des PDX TNBC. La voie PI3K/AKT/mTOR a été trouvée activée dans le cancer du sein triple-négatif. L’altération principalement retrouvée dans cette voie est la perte des deux suppresseurs de la voie, PTEN et/ou INPP4B. Sept des quinze modèles de PDX triple-négatifs testés ont montré une réponse à l’Everolimus. L'analyse des tumeurs traitées a montré que la phosphorylation post-traitement d’AKT est significativement plus fréquente dans les modèles répondeurs par rapport aux non-répondeurs. En conclusion, mon travail de thèse a permis de montrer que le Vandetanib et l'Everolimus pourraient être efficaces pour traiter le cancer du sein triple-négatif. Des études complémentaires sont nécessaires pour valider les biomarqueurs prédictifs de réponse à ces deux thérapies ciblées.