Caractérisation moléculaire de la résistance à l’hormonothérapie et au ciblage de la voie PI3K/mTOR dans des modèles murins de cancers du sein luminaux

Molecular Characterization of Resistance to Endocrine Therapy and PI3K/mTOR Pathway Targeting in Luminal Breast Cancer Patient Derived Xenografts

• Auteur / Autrice : Paul-Henri Cottu
• Direction : Sergio Roman-Roman, Jean-Yves Pierga
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 16/12/2015
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Fondation : Institut Curie (Paris ; 1978-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d’Investigation Préclinique. Paris
• Jury : Président / Présidente : Philippe Juin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sergio Roman-Roman, Jean-Yves Pierga, Philippe Juin, Thomas Bachelot, Marie-Christine Multon, Marc Espié
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Juin, Thomas Bachelot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Phosphatidylinositol 3-kinases

Hormonorésistance

Cancer du sein

Mots clés libres

Cancer du sein

Luminal

Xénogreffes

Hormonothérapie

Résistance

Pi3k

Breast cancer

Luminal

Xenograft

Endocrine treatment

Resistance

Pi3k

Résumé

Les cancers du sein luminaux, exprimant le récepteur aux œstrogènes (RE) représentent 65-75% des cancers du sein soit environ 35.000 nouvelles patientes par an en France. Les référentiels thérapeutiques en vigueur recommandent une prescription systématique d’hormonothérapie au stade précoce, et quasiment constante au stade avancé. Néanmoins, il est admis que plus de 20% des patientes au stade précoce, et la quasi-totalité au stade avancé, vont échapper au traitement endocrinien, rendant impératif le développement de modèles précliniques permettant d’étudier les mécanismes d’hormonorésistance. Dans un contexte de modèles cellulaires anciens et très imparfaits (MCF7, T47D), et de quasi absence de modèles murins pertinents, nous avons choisi de développer des modèles murins dérivés de tumeurs fraîches, dits PDX (patient derived xenografts). Nous avons montré que ces modèles, difficiles à obtenir, récapitulaient avec une grande fidélité les caractéristiques morphologiques et biologiques des tumeurs d’origine. Les PDX se distinguent également par une grande stabilité de ces caractéristiques lors des passages successifs, les rendant utilisables au long cours. Nous avons également évalué les modèles obtenus pour leur profil de sensibilité à diverses modalités de traitement hormonal.Dans une seconde étape, nous avons développé des modèles résistants à partir des PDX précédemment obtenues. Quatre modèles ont pu être obtenus, qui nous ont permis d’avoir à disposition des modèles rendant compte de situations cliniques variées. Ces 4 modèles ont fait l’objet d’analyses biologiques extensives visant à identifier les caractéristiques moléculaires potentiellement associées à telle modalité de résistance : nos données suggèrent fortement qu’il y a autant de mécanismes de résistance que de situations, rendant illusoire une définition biologique unifiée de l’hormonorésistance. La reprogrammation fonctionnelle du RE semble être au centre de ces mécanismes.La voie PI3K/mTOR est une des plus fréquemment associée à l’hormonorésistance. De manière originale, nous avons mis en évidence que cette voie était activée aussi bien dans les modèles sensibles que dans les modèles résistants. La troisième étape a consisté à évaluer l’efficacité de l’everolimus, agent ciblant mTORC1. Nous avons pu montrer que l’everolimus était hautement actif dans toutes les situations considérées, sans argument pour une synergie entre everolimus et tamoxifène ou exemestane. En revanche, il existe une nette tendance à la synergie avec le fulvestrant, inhibiteur hautement spécifique du RE entraînant sa dégradation, et faisant suggérer des interactions avec la voie non génomique du RE.Nous testons actuellement des inhibiteurs spécifiques de la PI3KCA grâce à diverses collaborations industrielles qui permettront également de mener des analyses génomiques approfondies. De multiples projets académiques sont en cours.

Luminal breast cancer (ER+, HER2 negative) accounts for 65-75% of all breast carcinomas. Current guidelines strongly recommend endocrine treatment at both the early and advanced stages. However, more than 20% of early stage patients, and all advanced patients will eventually develop endocrine resistance.As most preclinical models (MCF7, T47D) do not recapitulate tumor biology, we have chosen to develop murine models derived from fresh tumors, hence called patient derived xenografts (PDX). We show that these models, although difficult to generate, faithfully exhibit the morphological and biological features of their parental counterpart, with high long term stability. These models have also been evaluated for their sensitivity to various endocrine treatments.In the next step, we developed from these initially endocrine sensitive models new tumors rendered resistant to endocrine therapies. We show that there is no unique biological pattern associated with endocrine resistance, although ER functional reprogramming appears to be critical. We also show that PI3K/mTOR pathway activation, may not be always related to endocrine resistance, and suggest that fulvestrant, an ER down regulator, may be highly synergistic with everolimus in specific cases.Several PI3KCA inhibitors are currently being evaluated in this setting.