Caractérisation moléculaire des lymphomes primitifs du système nerveux central chez le sujet immunocompétent

Molecular Characterization of Primary Central Nervous System Lymphoma in Immunocompetent Patients

• Auteur / Autrice : Aurélie Bruno
• Direction : Khé Hoang-Xuan
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 17/11/2015
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de neuro-oncologie expérimentale. Paris
• Jury : Président / Présidente : Jean-Yves Delattre
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Khé Hoang-Xuan, Jean-Yves Delattre, Frédéric Davi, Fabrice Jardin, Catherine Godfraind, Philippe Rousselot, Andreas Hottinger
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Frédéric Davi, Fabrice Jardin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Séquençage nucléotidique à haut débit

Marqueurs biologiques

Système nerveux central -- Maladies

Lymphomes

Mots clés libres

Lymphome

Système nerveux central

Analyse haut débit

Déséquilibre chromosomique

Mutation somatique

Gène de fusion

Lymphoma

Central nervous system

High throughput analysis

Chromosomal imbalance

Somatic mutation

Fusion gene

Résumé

Les LPSNC représentent une localisation rare des lymphomes B diffus à grandes cellules (LBDGC), d’immunophénotype post-GC, dont la tumorigenèse reste mal connue.Notre objectif était de caractériser les altérations moléculaires des LPSNC à l’aide de techniques d’analyse haut débit.Notre projet a montré comme principaux résultats : 1/ la haute fréquence de mutations touchant des gènes impliqués dans la voie de signalisation BCR/TLR/NF-κB, en particulier MYD88, CD79B et TBL1XR1 ; 2/ des déséquilibres chromosomiques récurrents, en particulier la perte du 6q22 et du 6p (locus HLA) ; 3/ des mutations du promoteur de TERT et 4/ des transcrits de fusions ETV6-IGH.Plusieurs altérations semblent être des biomarqueurs pronostiques (i.e perte du 6q22 et délétions homozygotes de CDKN2A), prédictifs de réponse au traitement ou des cibles prometteuses pour des thérapies innovantes.En conclusion, il existe une grande similitude entre le profil moléculaire des LPSNC et celui des LBDGC extra-cérébraux avec néanmoins quelques spécificités. Les LPSNC peuvent résulter d’une tumorigenèse propre mais aussi de son microenvironnement singulier.

PCNSL represent a rare extranodal diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) with a post-GC phenotype whose tumorigenesis is still poorly unknown.Our objective was to characterize the molecular genetic alterations of PCNSL using high throughput technologies.Results: We demonstrated 1/ a high incidence of somatic mutations in genes involved in the BCR/TLR/NF-κB pathway, especially MYD88, CD79B and TBL1XR1; 2/ recurrent chromosome imbalances such as 6q22 loss and 6q (HLA locus) homozygous deletions; 3/ TERT promoter mutations and 4/ gene fusions such as ETV6-IGH. Several alterations are associated with a prognostic impact (6q22 loss and CDKN2A homozygous deletions) or are promising targets for novel therapies.To conclude, PCNSL and extracerebral DLBCL share many similarities in terms of molecular genetic profile despite some specificities. PCNSL may result from a specific tumorigenesis but also from its peculiar microenvironment.