Ciblage thérapeutique du complexe récepteur de l'élastine dans le cadre de l'invasion tumorale. Aspects mécanistiques et impact de l'âge.

therapeutic targeting of the receptor complex of elastin in tumoral invasion. Mechanistic aspect and impact of age.

• Auteur / Autrice : Amandine Scandolera
• Direction : Laurent Debelle
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences - STS
• Date : Soutenance le 11/02/2015
• Etablissement(s) : Reims
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences, technologies, santé (Reims, Marne)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Matrice Extra-cellulaire et Dynamique Cellulaire (MEDYC) (Reims, Marne)
• Jury : Président / Présidente : Laurent Martiny
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Emilie Sick
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laurent Debelle, Laurent Duca, Marie Paule Jacob lenet, Dominique Delmas

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer

Élastine

Mots clés libres

Mélanome

Cre

Peptides d'élastine

Stroma tumoral

Vieillissement

Melanoma

Erc

Elastin peptides

Tumoral stroma

Aging

Résumé

L'élastine est la protéine de la matrice extracellulaire responsable de l'élasticité des tissus. Elle est synthétisée en abondance dans les tissus soumis à de fortes contraintes mécaniques tels que la peau, les poumons, et les artères. Ce biopolymère présente une demi-vie longue de 70 ans et est par conséquent sujet aux altérations liées à l'âge. De plus, l'élastine est dégradée lors de la progression tumorale, notamment celle du mélanome. Sa dégradation entraîne la libération de peptides dérivés de l'élastine (EDP) dotés d'activités biologiques propres et pouvant être impliqués dans l'invasion tumorale (prolifération, angiogenèse, sécrétion de protéases, invasion, survie). Nous avons été les premiers à démontrer que les EDP sont capables de fortement promouvoir le développement de mélanome in vivo dans un modèle murin au travers de l'augmentation de la prolifération et de l'invasion des cellules tumorales impliquant la collagènase-1 ou MMP-1. Ces données suggèrent ainsi que le récepteur de ces peptides, le complexe récepteur de l'élastine (CRE), pourrait constituer une cible thérapeutique innovante afin de lutter contre ce cancer pour lequel un manque flagrant de thérapies efficientes prévaut à l'heure actuelle. Dans le cadre de cette étude, nous avons développé différentes stratégies thérapeutiques basées sur le ciblage du récepteur CRE. Nous démontrons pour la première fois que le ciblage thérapeutique du CRE permet de limiter de manière efficace la progression du mélanome in vitro et in vivo dans un modèle murin. De plus, le vieillissement étant un des facteurs de risque majeur du mélanome, nous avons évalué l'impact de l'âge du stroma sur les effets des EDP et le développement tumoral associé.

Elastin is the extracellular matrix protein responsible for tissue elasticity. It is abundant in tissues experiencing important mechanical constraints such as skin, lungs and arteries. This biopolymer possesses a half-life of 70 years and, consequently, it is subjected to age-related alterations. Moreover, elastin is degraded during tumor progression, notably that of melanoma. Its degradation results in the release of elastin-derived peptides (EDP) which possess their own biological activities that can be linked to tumor invasion (proliferation, angiogenesis, proteases secretion, invasion, survival). We have been the first to show that EDP can promote melanoma development in an in vivo mouse model by raising the proliferation and invasion of tumor cells through collagenase-1 (MMP-1) up-regulation. These data thus suggest that the receptor for these peptides, the elastin receptor complex, could constitute a novel therapeutic target to fight against this type of cancer for which no therapies are efficient now. In this study, we have developed therapeutic strategies targeting the ERC complex. We show for the first time that the therapeutic targeting of the ERC could efficiently limit melanoma progression in an in vitro and in vivo murine model. Additionally, as aging is one of melanoma major risk factors, we have evaluated the impact of stromal age on EDP effects and the associated tumor development.