Effets anti-tumoraux du VIP dans des cellules de neuroblastome

Antitumurals effects of VIP in neuroblastoma cells

• Auteur / Autrice : Madryssa de Boisvilliers
• Direction : Jean-Marc Muller, Corinne Chadeneau, Franck Festy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 12/11/2015
• Etablissement(s) : Poitiers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale biologie-santé - Bio-santé (Limoges ; 2009-2018)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Signalisation et transports ioniques membranaires (Poitiers ; 2014-2021)
• Partenaire(s) de recherche : faculte : Université de Poitiers. UFR des sciences fondamentales et appliquées (1896-....)
• Jury : Président / Présidente : Marie-Odile Jauberteau-Marchan
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Marc Muller, Corinne Chadeneau, Franck Festy
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : José Luis, Sandrine Wittmann
• DOI : 10.70675/7224b1d5zf095z418azacd0z3d717831262d

Mots clés

Mots clés contrôlés

Analogues

Neuropeptides

Adipocytes

Différenciation cellulaire

Cancer -- Caractère envahissant

Neuroblastome

Mots clés libres

Vip

Pacap

Analogues

Différenciation

Mycn

Akt

Pka

Invasion

ATSCs

Vip

Pacap

Analogs

Differentiation

Mycn

Akt

Pka

Invasion

ATSCs

Résumé

Le neuroblastome (NB) est un cancer pédiatrique dérivé de la crête neurale. Les NB à haut risque sont des tumeurs peu différenciées présentant une amplification de MYCN et les plus agressives possèdent en plus une mutation d'ALK. Pour améliorer le traitement de ces tumeurs, les nouvelles thérapies cherchent à induire la différenciation cellulaire, l'inhibition de MYCN et la réduction de la signalisation d'ALK. Les résultats obtenus indiquent que le VIP induit une neuritogenèse dans les cellules de NB à haut risque SK-N-DZ et Kelly, et réduit en plus l'expression de MYCN dans les cellules Kelly, comme précédemment observé pour les cellules IMR-32. En parallèle, le VIP diminue l'invasion des cellules Kelly et IMR-32 et réduit également l'activité d'AKT qui est impliquée dans la signalisation d'ALK, dans les cellules Kelly qui présentent la mutation ALK F1174L. Certains effets du VIP sont dépendants de la PKA. Des analogues du PACAP, un peptide apparenté au VIP, présentent une efficacité supérieure à celle du VIP dans les cellules Kelly. Les effets du VIP sur la neuritogenèse et l'expression de MYCN dans ces cellules sont médiés par le récepteur VPAC2 qui peut avoir une localisation nucléaire dans les lignées cellulaires et les cellules de patients atteints de NB. Une délocalisation de ce récepteur nucléaire par ses propres ligands est observée. De plus, des cellules souches mésenchymateuses humaines dérivées du tissu adipeux induisent la différenciation des cellules de NB via les peptides VIP et/ou PACAP. L'ensemble de ces résultats indiquent que le VIP et des analogues du PACAP agissent sur des processus moléculaires et cellulaires qui pourraient réduire l'agressivité des NB à haut risque, et pourraient donc présenter un intérêt pour une nouvelle thérapie.

Neuroblastoma (NB) is a pediatric cancer derived from neural crest. High-risk NB are poorly differentiated tumors with MYCN amplification and the most aggressive forms in addition have an ALK mutation. To improve the treatment of these tumors, the new therapies aim to induce cell differentiation, inhibition of MYCN and reduction of ALK signaling. The obtained results indicate that the neuropeptide VIP induces neuritogenesis in high-risk SK-N-DZ and Kelly NB cells, and in addition reduces the expression of MYCN in Kelly cells, as previously observed in IMR-32 cells. In parallel, VIP decreases Kelly and IMR-32 cell invasion and also reduces the activity of AKT that is involved in the signaling of ALK, in Kelly cells harboring the mutation ALK F1174L. Most of these VIP effects are PKA-dependent. Analogs of PACAP, a VIP-related peptide, exhibit a higher efficiency than VIP in Kelly cells. VIP effects on neuritogenesis and MYCN expression in these cells are mediated by the VPAC2 receptor which can have a nuclear localization in the NB cell lines and in NB from patients. A relocation of this nuclear receptor by its own ligand is observed. Moreover, human mesenchymal stem cells derived from adipose tissue induce NB cells differentiation via VIP and/or PACAP peptides. Taken together, these results indicate that VIP and PACAP analogs act on molecular and cellular processes that might reduce aggressiveness of high-risk NB, and thus could be of interest for new therapy.