Nouvelles stratégies pour le traitement des tumeurs chimio et radio-résistantes : Nanodiamants hydrogénés et Solides hybrides poreux. Etude in vitro dans des systèmes 2D et 3D.

Innovative therapeutic strategies against chemo and radio-resistant cancers : hydrogenated Nanodiamonds and Metal organic frameworks. An in vitro study in 2D and 3D systems.

• Auteur / Autrice : Romain Grall
• Direction : Sylvie Chevillard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 25/06/2015
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Cancérologie : Biologie, Médecine, Santé (2000-2015 ; Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Cancérologie Expérimentale / LCE
• Jury : Président / Présidente : Sandrine Lacombe
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvie Chevillard, Sandrine Lacombe, Armelle Baeza-Squiban, Pierre Verrelle, Jean-François Bernaudin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Armelle Baeza-Squiban, Pierre Verrelle

Mots clés

Mots clés contrôlés

Poumon -- Cancer

Toxicologie

Radiorésistance

Nanoparticules

Mots clés libres

Nanodiamants hydrogénés

Solide hybrides poreux

Radiorésistance

Modèle alternatif

Cancer pulmonaire

Hydrogenated nanodiamonds (H-NDs)

Metal organic frameworks (MOFs)

Radioresistance

Alternative models

Lung cancer

Résumé

Ce travail de thèse s’inscrit dans un contexte d’explosion des nanoparticules et de leur très grand potentiel pour des applications en cancérologie. Ainsi, deux classes de nanoparticules ont été étudiées afin de valider et de caractériser biologiquement ce potentiel. Premièrement les Nanodiamants hydrogénés (H-NDs) dont l’interaction avec les photons de l’irradiation comme générateur de stress oxidatif était au cœur du postulat physico-chimique. Nous avons non seulement validé cette hypothèse dans plusieurs lignées cellulaires de cancer du rein et du sein notamment, insensibles aux doses d’irradiation étudiées ; mais également identifié la sénescence comme étant la voie activée par le double traitement H-NDs et irradiation. Les Solides hybrides poreux sont également des matériaux prometteurs grâce à leur haut pouvoir d’encapsulation de molécules actives. Nous avons ainsi démontré l’absence de toxicité de ces composés seuls dans quatre lignées de cancer du poumon et du foie, élément essentiel avant d’envisager leur utilisation, chargés avec des principes actifs. Enfin, à l’heure où la réglementation internationale encourage le développement et l’utilisation de modèles alternatifs à l’expérimentation animale, nous avons mis au point un modèle de culture tridimensionnelle d’adénocarcinome mucosécrétant de poumon. Il est utilisé pour l’étude de la progression tumorale ainsi que pour la découverte de nouvelles molécules de chimiothérapie.

The present work focuses on nanoparticles and their great skills for oncology therapies. Two kinds of nanoparticles have been studied in order to biologically validate and characterize their features. The use of hydrogenated Nanodiamonds (H-NDs) as radio sensitizer is based on a physic-chemical postulate where they act as oxidative stress generator through interaction with irradiation. Thus we validated this hypothesis in radio resistant kidney and breast cancer cell lines and identify senescence as the main pathway after co-treatment with H-NDs and irradiation. Metal organic frameworks are also of particular interest for drug delivery because of their very important loading capacities. Here we demonstrate the biocompatibility of the empty compounds in four lung and hepatic cancer cell lines, a main point before their involvement in drug delivery strategies. Finally, following international guidelines encouraging to make animal testing more ethic, we developed a new 3D cell culture mimicking mucinous lung adenocarcinoma. This well characterized model will be used for the study of cancer development and drug screening.