Thèse soutenue

Caractérisation pré-clinique d’un effet de type antidépresseur de la 3β methoxyprégnénolone (MAP4343), un dérivé de la pregnénolone ayant pour cible potentielle le système microtubulaire
FR  |  
EN
Accès à la thèse
Auteur / Autrice : Lucie Parésys
Direction : Michaël Schumacher
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
Date : Soutenance le 16/03/2015
Etablissement(s) : Paris 11
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2000-2015)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neuroprotection et neurorégénération : molécules neuroactives de petite taille (Le kremlin Bicêtre, Val de Marne) - Mapreg (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne)
Jury : Président / Présidente : Sylvie Granon
Examinateurs / Examinatrices : Michaël Schumacher, Sylvie Granon, Michel Hamon, Marie-christine Pardon, Annie Andrieux, Nicolas Froger
Rapporteurs / Rapporteuses : Michel Hamon, Marie-christine Pardon

Mots clés

FR  |  
EN

Résumé

FR  |  
EN

Les troubles dépressifs constituent un problème majeur de santé publique puisqu’ils affectent plus de 350 millions de personnes dans le monde. La plupart des médicaments antidépresseurs prescrits actuellement ciblent les systèmes monaminergiques centraux. Cependant, ces molécules ont un délai d’action de plusieurs semaines et produisent des effets secondaires substantiels, souvent responsable de l’arrêt du traitement. De plus, un pourcentage non négligeable de patients ne répond que partiellement ou négativement à ces traitements. C’est pourquoi le développement de nouvelles molécules antidépressives constitue un axe majeur de recherche en psychopharmacologie. Le 3β-methoxyprégnénolone (MAP4343), un neurostéroide de synthèse, constitue une nouvelle molécule dont l’efficacité antidépressive a été récemment établie dans un modèle d’isolement social chez le rat. Le mode d’action du MAP4343 serait différent de celui des antidépresseurs conventionnels, puisqu’il a été montré in vitro qu’il pouvait se lier à la protéine associée aux microtubules de type 2 (MAP2) pour ainsi modifier la fonction microtubulaire, ce qui, in fine, favoriserait la plasticité cérébrale.L’objectif de cette thèse est de consolider les preuves de l’efficacité antidépressive du MAP4343 et d’élucider les mécanismes d’action cellulaires associés à son effet pharmacologique. Pour cela, nous avons utilisé un modèle animal, de dépression à savoir le Toupaye de Belanger (toupaia belangeri) soumis au stress psychosocial chronique qui développe des troubles comportementaux, fonctionnels et hormonaux similaires à ceux observés chez les patients dépressifs.Chez le Toupaye, l’administration chronique de MAP4343 (50 mg/kg/jour ; per os) pendant quatre semaines permet d’inhiber la diminution de l’activité locomotrice et le comportement d’évitement induit par le stress. De plus, les altérations physiologiques comme la diminution du poids corporel, l’hyperthermie ou encore les troubles du sommeil sont enrayés par le traitement au MAP4343. Enfin, la molécule agit en inhibant partiellement l’hyperactivation de l’axe adreno-corticotrope. Les mesures dans l’hippocampe de l’expression des isoformes de l’α-tubuline, élément constitutif des microtubules, montrent une diminution de l’α-tubuline tyrosinée, une isoforme plus abondante dans des microtubules néoformés. Ce phénomène n’est pas renversé par le MAP4343. Cependant, le stress chronique induit une réduction de l’expression de la forme acétylée de l’α-tubuline, un phénomène qui serait plus tardif lors d’une altération de la fonction microtubulaire. De façon intéressante, le MAP4343 permet de prévenir cette baisse de l’acétylation. Ce travail de thèse démontre un effet antidépresseur robuste du MAP4343, confirmant ainsi une première étude réalisée auparavant chez le rat. Son efficacité peut se maintenir lors d’un traitement prolongé chez le Toupaye. Cette molécule constituerait ainsi une nouvelle classe d’antidépresseurs ayant comme cible potentielle le système microtubulaires. Des expériences complémentaires seront nécessaires afin de préciser le mode d’action du MAP4343 sur les fonctions neuronales.