Étude et modulation de l’homéostasie et de la fonction des lymphocytes T régulateurs dans le modèle murin de l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale

Study and modulation of regulatory T cells homeostasis and function in experimental autoimmune encephalomyelitis murine model

• Auteur / Autrice : Charlotte Pouchy
• Direction : Benoît Salomon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 17/09/2015
• Etablissement(s) : Paris 6
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'immunologie et des maladies infectieuses (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Guy Gorochov
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bertrand Bellier, Xavier Mariette
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Sylvaine You, Jean-Charles Guéry

Mots clés

Mots clés contrôlés

Souris de laboratoire

TNF-alpha

Lymphocytes T régulateurs

Homéostasie

Tolérance immunitaire

Recherche

Encéphalomyélite auto-immune expérimentale

Mots clés libres

Treg

EAE

TNF

TNFR2

Adjuvant

Auto-immunité

Résumé

Les lymphocytes T régulateurs CD4+Foxp3+, gardiens de l’homéostasie, participent au maintien de la tolérance immunitaire. La stimulation de leur expansion et de leur fonction est finement régulée par un ensemble de mécanismes complexes dépendants de l’environnement tissulaire. Mes travaux de thèse ont permis de mettre en évidence le rôle critique du récepteur de type 2 du TNF (TNFR2) dans le contrôle de l’inflammation du système nerveux central par les lymphocytes T régulateurs (Treg). Dans le modèle murin l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale, nous avons montré que le traitement par anti-TNF aux premiers signes cliniques de la maladie aggrave les symptômes et est associé à une réduction de proportion de cellules régulatrices dans le tissu cible. La génération d’un modèle murin de déficience spécifique nous a permis de révéler que le TNFR2 est nécessaire à l’accumulation et à la fonction des Treg dans le système nerveux central pour le contrôle de la maladie. Ces résultats pourraient expliquer l’échec des traitements anti-TNF dans la sclérose en plaques et ouvrent la perceptive aux thérapies utilisant des agonistes du TNFR2. Dans une seconde étude, nous avons pu révéler le potentiel tolérogénique des adjuvants vaccinaux. Administrée en sous-cutané ou en intramusculaire, la nouvelle génération d’adjuvant provoque l’activation et la prolifération de lymphocytes T régulateurs. De plus, certains adjuvants confèrent une protection complète contre le développement de l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale. Nos données dévoilent que cette prévention pourrait être due à un nouveau mécanisme de suppression des Treg passant par l’altération des capacités migratoires des lymphocytes T effecteurs pathogènes. Ces travaux initient l’utilisation d’adjuvants pro-Treg dans la conception de vaccination contre les maladies autoimmunes.

Regulatory T cells CD4+ Foxp3+, guardians of homeostasis, contribute to the maintenance of immune tolerance. Their expansion and function stimulation is tightly regulated by a set of complex mechanisms dependent of the tissue environment. My thesis work has highlighted the critical role of TNF receptor type 2 (TNFR2) in the control of the central nervous system inflammation by regulatory T cells (Treg). In the murine model of experimental autoimmune encephalomyelitis, we showed that the anti-TNF treatment at the first clinical signs of disease worsen the symptoms and is associated with a decrease percentage of regulatory T cells in the target tissue. The generation of a mouse model of specific deficiency has allowed us to prove that TNFR2 is necessary for the accumulation and function of Treg cells in the central nervous system for disease control. These results could explain the failure of anti-TNF treatment in multiple sclerosis and open the perceptive therapies using agonists TNFR2. In a second study, we have revealed the potential of tolerogenic vaccine adjuvants. Administered subcutaneously or intramuscularly, the new generation adjuvant causes the activation and proliferation of regulatory T cells. In addition, certain adjuvants confer complete protection against the development of experimental autoimmune encephalomyelitis. Our data reveal that this prevention may be due to a new Treg suppression mechanism through alteration of the migration capacity of pathogenic effector T lymphocytes. This work initiate the use of pro-Treg adjuvants in the design of immunization against autoimmune diseases.