Thèse soutenue

Rôle de l'inflammasome NLRP3 dans l'athérosclérose et le diabète de type 2

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Auteur / Autrice : Amna Abderrazak
Direction : Khadija El HadriMohamed Naceur Slimane
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique
Date : Soutenance le 21/09/2015
Etablissement(s) : Paris 6 en cotutelle avec Institut supérieur de biotechnologie (Monastir, Tunisie)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Adaptation biologique et vieillissement (Paris ; 2014-....)
Jury : Président / Présidente : Ali Saâd
Examinateurs / Examinatrices : Michel Raymondjean
Rapporteurs / Rapporteuses : Ahmed Noureddine Helal, Anne Nègre-Salvayre

Résumé

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L’inflammasome NLRP3, un complexe protéique pro-inflammatoire, joue un rôle essentiel dans le processus pathologique de l’athérosclérose et du diabète de type 2 (DT2). Il est responsable de la maturation de la pro-IL-1β et de la pro-IL-18 respectivement en IL-1β et IL-18 biologiquement actives. L’objectif de cette étude consiste à identifier et caractériser un inhibiteur spécifique de l’inflammasome NLRP3 qui pourrait contribuer à limiter l’évolution des plaques d’athérome et l’installation du DT2. Au cours de cette thèse, nous avons isolé l’Arglabine d’une plante, Artemisia glabella, connue pour ses vertus anti-tumorales. L’effet de l’Arglabine a été étudié au niveau des macrophages et des cellules β-pancréatiques, et chez des souris ApoE2.Ki et ApoE2.Ki/NLRP3-/- placées sous régime High Fat Diet (HFD). Les résultats in vitro montrent que l’Arglabine réduit, d’une façon dose-dépendante, l’activité de l’inflammasome NLRP3 et inhibe l’expression des protéines Nlrp3, IL-1β et caspase-1. Elle induit l’autophagie en augmentant significativement l’expression de la LC3-II au niveau des macrophages murins en culture. L’injection intra-péritonéale de deux doses journalières d’Arglabine (2.5 ng/g de m.c.) à des souris ApoE2.Ki placées sous régime HFD, normalise le profil lipidique et réduit l’oxydation des LDL au niveau du plasma des souris. Elle réduit le nombre des monocytes pro-inflammatoires (Ly-6Chigh) et augmente le nombre des monocytes anti-inflammatoires (Ly-6Clow). Au niveau des lésions artérielles, l’Arglabine oriente les macrophages présents vers un phénotype anti-inflammatoire M2. L’ensemble de ces résultats montre un rôle athéroprotecteur de l’Arglabine : elle réduit la surface des lésions artérielles au niveau du sinus aortique ainsi qu’au niveau de la totalité de l’aorte des souris ApoE2.Ki placées sous régime athérogène. De plus, le traitement par l’Arglabine normalise le profil glycémique et insulinémique des souris ApoE2.Ki. Elle réduit également l’activité de la caspase 3 au niveau des îlots de Langerhans et augmente de manière dose-dépendante l’expression de la protéine Bcl-2 au niveau des cellules β-pancréatiques. Par ailleurs, nous avons montré une augmentation de l’expression de protéines impliquées dans l’autophagie telles que la Becline 1 et la LC3-II sous l’effet de l’Arglabine. Ainsi, l’Arglabine réduit non seulement l’activité de l’inflammasome NLRP3 mais améliore aussi la survie des cellules β-pancréatiques. L’Arglabine constitue donc une molécule très prometteuse dans le traitement des maladies cardiovasculaires et le DT2.