SASH1, un nouveau lien potentiel entre le tabagisme et l'athérosclerose

SASH1, a new potential link between smoking and atherosclerosis

• Auteur / Autrice : Henri Weidmann
• Direction : Ewa Ninio, Tanja Zeller
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et Physiopathologie
• Date : Soutenance le 23/09/2015
• Etablissement(s) : Paris 6 en cotutelle avec Universität Hamburg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de recherche sur les maladies cardiovasculaires, du métabolisme et de la nutrition (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Mustapha Rouis
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Klaus-Peter Janssen, Fabienne Foufelle
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Marie-Paule Jacob, Alain-Pierre Gadeau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tabagisme

Athérosclérose

Mots clés libres

Athérosclérose

SASH1

CCND3

Tabagisme

TP53

CCND1

Atherosclerosis

Smoking

Résumé

L’athérosclérose est caractérisée par l’accumulation de lipides dans les artères de gros et moyen calibre. Cette accumulation est due à une série de mécanismes complexes aboutissant a une réaction inflammatoire chronique et l’accumulation de cellules spumeuse dans l’espace neointimale de la paroi vasculaire. Les complications liées à cette pathologie peuvent entraîner des événements vasculaires graves, tels que l’infarctus du myocarde ou les accidents vasculaires cérébraux. Nos travaux de recherches s’inscrivent dans le cadre de la Gutenberg Health Study, une étude de population dans la région de Mayence (Mainz) en Allemagne, dont le but est d’identifier de nouveaux marqueurs biologiques et cibles thérapeutiques liées aux maladies cardiovasculaires, avec un accent particulier sur l’athérosclérose. Nos précédents travaux ont démontré que l’expression de certains gènes dans les monocytes circulants était corrélée à la fois au tabagisme et à l’athérosclérose, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives pour expliquer les mécanismes par lesquels le tabagisme accélère la formation des plaques d’athérosclérose. Parmi ces gènes, SASH1, un gène suppresseur de tumeur était le plus corrélé au tabagisme, tout en étant également corrélé au nombre de plaques. Un autre gène, SLC39A8, montrait la plus forte corrélation avec le nombre de plaque. Mon travail de thèse a consisté à explorer le rôle de SASH1, un gène suppresseur de tumeur, et SLC39A8, un symporteur HCO3-/ion métallique divalent, in vitro pour tenter de déterminer par quels mécanismes cellulaires et moléculaires ils pouvaient affecter la formation de la plaque d’athérosclérose. L’étude sur SASH1 porte en particulier sur la paroi vasculaire où SASH1 a été détectée dans toutes les cellules présentes (cellules endothéliales, cellules musculaires lisses, monocytes et macrophages). De plus, des mesures en RT-qPCR ont montré que l’expression de SASH1 était plus élevée dans les carotides de fumeurs que dans celles des non-fumeurs et ex-fumeurs, confirmant ainsi les observations déjà faites dans les monocytes circulants humains...

Atherosclerosis is characterized by lipids accumulation in medium and big size arteries, as the result of a complex series of mechanisms leading to chronic inflammation and accumulation of macrophage-derived foam cells in the intimal space of the vessels leading to atherosclerotic plaque formation. Rupture of the plaque can lead to life threatening events, such as myocardial infarction and stroke. Our scientific work is in the frame of the Gutenberg Health Study, a population based study in the region of Mainz in Germany, which goal is to identify new biological markers and therapeutic targets, with a particular focus on atherosclerosis. These previous studies have shown through transcriptomic analyses that a number of gene expression were correlated to both smoking and atherosclerosis, opening new perspective to better characterize mechanisms linking smoking to atherosclerosis. Among those genes SASH1, a tumor suppressor was the most correlated to smoking and was also correlated to plaques. Another gene of interest, SLC39A8 showed the strongest correlation to plaques. This thesis project aimed at exploring the role of the tumor suppressor SASH1 and the metallic ion transporter in vitro to determine the cellular and molecular mechanisms by which they could affect plaque formation during atherosclerosis...