Etude quantitative des variations structurelles des chromosomes chez Saccharomyces cerevisiae

Quantitative study of structural variations of chromosomes in saccharomyces cerevisiae

• Auteur / Autrice : Alexandre Gillet-Markowska
• Direction : Gilles Fischer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique
• Date : Soutenance le 21/09/2015
• Etablissement(s) : Paris 6
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biologie computationnelle et quantitative (Paris ; 2011-....)
• Jury : Président / Présidente : Dominique Higuet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olivier Lespinet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-Claude Marsolier-Kergoat, Gaël Yvert

Mots clés

Mots clés contrôlés

Séquençage des acides nucléiques

Mutation (biologie)

Saccharomyces cerevisiae

Génome humain

Mots clés libres

Mutation

Variation structurelle

Levure

Génome

Stabilité

Séquençage

Human genome

Structural variations

Résumé

L’accumulation de remaniements de la structure des chromosomes aussi appelés variations structurelles (SV) est un important contributeur à la transformation des cellules malignes et à la constitution d’une hétérogénéité intratumorale. Nous avons développé un outil bio-informatique qui permet désormais d’obtenir une image fine de ces SV qui se produisent dans le génome humain. Nous avons ainsi pu démontrer l’existence de SV présentes à de faibles fréquences dans différentes populations cellulaires supposées clonales montrant que les taux de formation des SV pourraient être grandement sous-estimés. Parallèlement, nous avons montré que le niveau d’instabilité des individus dépend de facteurs génétiques de prédisposition. Pour les identifier, nous avons développé des systèmes génétiques de mesure des taux de SV chez la levure qui vont nous permettre d'identifier les gènes contrôlant l'instabilité chromosomique par analyse de liaison à grande échelle. Ces régulateurs représenteront de nouveaux gènes candidats impliqués dans le développement du cancer chez l’homme, car les déterminants génétiques impliqués dans le métabolisme de l'ADN sont très conservés entre la levure et les mammifères.

The accumulation of chromosomal rearrangements also called Structural Variations (SV) is a major contributor to the transformation of tumoral cells and to the constitution of intratumoral heterogeneity. We have developed a bio-informatic tool that can now provide a sharp image of SV that occur in the human genome. We have demonstrated the existence of SV present in low proportions in different supposedly clonal cell populations showing that the rates of SV formation could be greatly underestimated. In parallel, we have shown that the level of instability of the genome depends on predisposition factors. To identify those, we have developed genetic assays to measure the rate of SV in yeast that will allow us to identify new genes controlling the stability of the genome using large scale linkage analysis. These regulators represent new gene-candidates involved in the development of cancer in human as the determinants involved in DNA metabolism are very conserved between yeast and mammals.