Engrailed, une homéoprotéine anti vieillissement

Engrailed, an anti-ageing homeoprotein

• Auteur / Autrice : Francois-Xavier Blaudin de Thé
• Direction : Alain Prochiantz
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance le 28/09/2015
• Etablissement(s) : Paris 6
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre Interdisciplinaire de Recherche en Biologie (Paris ; 2011-....)
• Jury : Président / Présidente : Alain Trembleau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Julia Fuchs Sèbe, Wolfgang Wurst
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Philippe Vernier, Vincent Colot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladie de Parkinson

Rétrotransposons

Chromatine

Neuroprotecteurs

Mots clés libres

Engrailed

Neuroprotection

Parkinson

Épigénétique

Rétrotransposons

Vieillissement

Résumé

Les homéoprotéines sont des facteurs de transcription morphogénétiques qui ont des fonctions cellulaire et non cellulaire-autonomes. Par exemple, En1 et En2 (Engrailed/En) sont importants pour le développement des neurones dopaminergiques du mésencéphale (mDA) et cruciaux pour leur maintien chez l'adulte. Les souris En1+/- présentent une dégénération progressive et spécifique des neurones mDA de la Substantia Nigra pars compacta (SNpc), rappelant la maladie de Parkinson. De plus, l'infusion d'En dans plusieurs modèles de la maladie sauve ces neurones. Dans le modèle MPTP, cela passe par l'augmentation de la traduction d'une sous-unité du complexe 1 de la mitochondrie, Ndufs1. Le but de ma thèse était de trouver d'autres mécanismes neuro-protecteurs d'En. En étudiant les souris En1+/-, nous avons montré que la neurodégénérescence est accompagnée de cassures d'ADN et d'une relaxation de la chromatine. Dans un modèle de fort stress oxydatif, on trouve un phénotype similaire mais accéléré, qui est guéri par En. L'amélioration de ces marqueurs majeurs du vieillissement après l'injection d'En renforce l'idée qu'il est un facteur anti-âge prometteur dans le traitement de la maladie de Parkinson. Les LINEs sont des rétrotransposons qui ont la capacité de se propager dans le génome, via un mécanisme de copier/coller. Bien que longtemps considérés comme silencieux, nous avons montré qu'ils sont exprimés dans la SNpc et suractivés par un fort stress oxydatif, entrainant cassures d'ADN et neurodégénération. Leur répression transcriptionnelle ou épigénétique par En pourrait expliquer l'activité protectrice de cette protéine dans des modèles de stress oxydatif progressifs ou forts.

Homeoproteins are morphogenetic transcription factors, which have cell and non-cell autonomous functions. For example, En1 and En2, collectively Engrailed (En), are important for midbrain dopaminergic (mDA) neuron development and crucial for their adult maintenance. En1+/- mice display a selective and progressive degeneration of the mDA neurons of the Substantia Nigra pars compacta (SNpc), reminiscent of Parkinson disease (PD). Furthermore, En infusion in the SNpc saves neurons in several models of the disease. In the case of MPTP, En-mediated neuroprotection partially necessitates its ability to upregulate the translation of Ndufs1, a subunit of the mitochondrial Complex I. The main aim of my thesis was to study additional neuroprotective pathways mediated by En. We first studied En1+/- mice and showed that neurodegeneration was accompanied by increased DNA damage and chromatin relaxation. In an acute oxidative stress model, similar but accelerated phenotypes were seen, which were antagonized by En injection. The En-mediated positive impact on these key hallmarks of ageing lends weight to the idea that En is a promising anti-ageing factor, possibly useful in the treatment of PD. Long interspersed nuclear elements (LINE-1) are a class of retrotransposons with the ability to multiply in the genome. Although considered silent, they are expressed in mouse mDA neurons and their expression is increased by an acute oxidative stress, leading to DNA damage and degeneration. Their direct repression by En allows us to propose that their transcriptional and/or epigenetic silencing explains part of En protective activity in mouse models of acute and progressive oxidative stress.