Caractérisation des fonctions du facteur de transcription Foxp2 dans le cortex murin

Characterization of Foxp2 functions in the mouse cortex

• Auteur / Autrice : Vera Medvedeva
• Direction : Matthias Groszer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 17/06/2015
• Etablissement(s) : Paris 6
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut du Fer à Moulin (Paris ; 2007-2024)
• Jury : Président / Présidente : Ann Lohof
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Carlos Parras, Josef Priller
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre Billuart, Markus Wöhr

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cortex cérébral

Comportement humain

Troubles du langage

Troubles d'articulation de la parole

Mots clés libres

Foxp2

Cortex

Langage

Vocalisations ultrasoniques

Comportements sociaux

Ultrasonic vocalizations

Language disorder

Résumé

Des mutations du gène Foxp2 constituent le premier exemple connu de cause monogénique de troubles de la parole et du langage. Les individus atteints souffrent de difficultés d’articulation (dyspraxie verbale) mais aussi de perturbations du langage parlé et écrit, ce qui indique la présence d’un trouble cognitif. La séquence et la distribution d’expression de ce gène sont remarquablement conservées parmi les vertébrés.Cette thèse visait principalement à identifier les fonctions du facteur de transcription Foxp2 dans le cortex en caractérisant un modèle murin conditionnel dans lequel ce gène a été spécifiquement inactivé dans les neurones corticaux. Ce modèle murin permet ainsi d’étudier certains aspects des pathologies liées à Foxp2, notamment les aspects de communication et les comportements sociaux. En parallèle, j’ai entrepris, sur un autre modèle murin, des études moléculaires afin d’identifier les gènes perturbés par la réduction de l’expression de Foxp2 dans le cortex. L‘ensemble des résultats présentés suggère que l’inactivation de Foxp2 dans le cortex conduit à des défauts subtils des comportements sociaux sans modification majeure de la morphologie du cortex ou des neurones. Je montre en particulier que les souris mutées présentent des changements de vocalisation ultrasonique lors d’interactions entre mâles et femelles. Par ailleurs, en utilisant un modèle de souris hétérozygote pour une mutation dans Foxp2, j’ai identifié parmi les gènes dérégulés le gène Mint2 déjà impliqué chez l’homme dans l’autisme.En conclusion, ces résultats permettront de mieux comprendre le rôle de Foxp2 au niveau cortical chez les souris pour décrypter les mécanismes moléculaires qui ont été sélectionnés chez l’homme pendant l'évolution de la parole et du langage.

Genetic disruptions of the forkhead box transcription factor FOXP2 in humans cause a severe autosomal-dominant speech and language disorder. FOXP2 expression pattern and genomic structure are highly conserved in distant vertebrates. We hypothesized that this conservation may allow the use of animal models to identify Foxp2 dependent neuronal circuits and molecular networks involved in social behaviors. Therefore I began characterizing Foxp2 functions in the mouse cortex in conventional heterozygous (Foxp2+/-) and conditional (cortex specific) Foxp2 homozygous mutant mice (Nex-Cre; Foxp2lox/lox). Initial characterization of Nex-Cre; Foxp2lox/lox mice revealed no gross alterations in morphological architecture, postnatal development and basic adult behaviors. However, behavioral profiling of Nex-Cre; Foxp2lox/lox mice demonstrated deficiency in specific social behaviors such as approach behavior towards conspecifics and responses of WT interaction partners. Furthermore, Nex-Cre; Foxp2lox/lox mice showed alterations in specific acoustical parameters of ultrasonic vocalizations (USV), and the type of modulation differed in function of social context. Gene expression profiling of Foxp2-positive cortical pyramidal neurons in Foxp2+/- mice revealed the dysregulation of Mint2, a gene involved in approach behavior in mice and autism spectrum disorder in humans. This result was further validated in cortex-specific Foxp2 mutant mice The results deliver first insights into cortical Foxp2 dependent functions in mouse social behaviors. This provides a rational basis for further mechanistic studies of the ancestral functions of cortical Foxp2 that may have been recruited during speech and language evolution.