Forcer la régénération des cellules bêta à l’aide des cellules alpha

Forcing alpha-cell-mediated beta-cell regeneration

• Auteur / Autrice : Nouha Ben Othman
• Direction : Patrick Collombat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Recherche clinique et thérapeutique
• Date : Soutenance le 15/12/2015
• Etablissement(s) : Nice
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Nice ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de biologie Valrose (Nice) - Institut de Biologie Valrose / IBV
• Jury : Président / Présidente : François Cuzin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Patrick Collombat, François Cuzin, Jean-Sébastien Annicotte, Gérard Gradwohl, Ahmed Mansouri
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jean-Sébastien Annicotte, Gérard Gradwohl

Mots clés

Mots clés libres

Pancréas

Diabète

Souris

Pax4

GABA

Pancreas

Diabetes

Mouse

Pax4

GABA

Résumé

Le diabète de type 1 (DT1) résulte de la destruction des cellules β productrices d’insuline par le système immunitaire. Cette condition représente un enjeu de santé publique majeur car, malgré les thérapies actuelles, les patients atteints développent trop souvent des complications cardio-vasculaires. Des thérapies alternatives se doivent donc d’être mises au point. Ainsi, diverses approches visent à reprogrammer/différencier (in vitro ou in vivo) différents types cellulaires pancréatiques afin de générer des cellules β (productrices d’insuline) fonctionnelles. Dans ce but, notre laboratoire a notamment montré que les cellules α (productrices de glucagon) embryonnaires peuvent être régénérées et converties en cellules β fonctionnelles par l’expression ectopique du seul gène Pax4 (un gène normalement impliqué dans la spécification embryonnaire du lignage β - (Collombat and Mansouri, 2009)). Dans la première partie de ce travail, nous démontrons que les cellules α à l’âge adulte (Al-Hasani et al., 2013) retiennent leur capacité de régénération et de conversion en cellules β, celles-ci étant fonctionnelles et capable de remplacer plusieurs fois l’ensemble des cellules β du pancréas. Cependant, cette approche transgénique serait difficile à mettre en œuvre chez l’homme. De nombreux cribles furent donc initiées dans le but de trouver des petites molécules/composés chimiques mimant les effets de Pax4. Un composé potentiel, GABA, fut ainsi identifié et caractérisé.

Type 1 diabetes (T1D) results from the destruction of insulin-producing β-cells by the immune system. This condition is a major public health issue because, despite current therapies, patients often develop cardiovascular complications. Therefore alternative therapies need to be developed. Thus, various approaches are designed to reprogram / differentiate (in vitro or in vivo) different pancreatic cell types to generate functional (insulin-producing) β-cells. To this end, our laboratory has shown that especially the embryonic α-cells (producing glucagon) can be regenerated and converted into functional β-cells by the ectopic expression of the Pax4 gene (usually a gene involved in the specification of embryonic lineage β - (Collombat and Mansouri, 2009)). In the first part of this work, we show that α-cells in adulthood (Al-Hasani et al., 2013) retain their capacity for regeneration and conversion into β-cells, the latter being functional and able to replace repeatedly all the β-cells of the pancreas. However, this transgenic approach would be difficult to implement in humans. Many screens were therefore initiated in order to find small molecules / chemical compounds that mimic the effects of Pax4. A potential compound, GABA, was identified and characterized. Our results demonstrate that treatment of WT mice with GABA results in a significant increase in the number and size of the islets (caused by insulin+ cell hyperplasia). By using lineage tracing tools, our results indicate that these ''β-like'' neo-generated cells are coming from glucagon+ cells.