Variations structurales du génome et du transcriptome humains induites par les rétrotransposons LINE-1

Structural variations of the human genome and transcriptome induced by LINE-1 retrotransposons

• Auteur / Autrice : Ashfaq Ali Mir
• Direction : Gaël Cristofari
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie
• Date : Soutenance le 04/12/2015
• Etablissement(s) : Nice
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement (Nice, Alpes-Maritimes) - Institut de Recherche sur le Cancer et le Vieillissement
• Jury : Président / Présidente : Pascal Barbry
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gaël Cristofari, Pascal Barbry, François Sabot, Jean-Nicolas Volff
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : François Sabot, Jean-Nicolas Volff

Mots clés

Mots clés contrôlés

Bioinformatique

Épissage alternatif

ARN non codants

Génomique

Séquençage des acides nucléiques

ADN antisens

Rétrotransposons

Mots clés libres

Rétrotransposons

Transcription antisens

Transcrits chimériques

Séquençage d'ARN

Génomique

ARN non-codant

Épissage alternaif

Variations structurales

Bioinformatique

Retrotransposons

Antisense transcription

Chimeric transcripts

RNA-seq

Genomics

Noncoding RNA

Alternative splicing

Structural variations

Bioinformatics

Résumé

Les rétrotransposons sont des éléments génétiques mobiles qui constituent presque la moitié de notre génome. Seule la sous-famille L1HS appartenant à la classe des Long Interspersed Element-1(LINE-1 ou L1) a gardé une capacité de mobilité autonome chez l’Homme. Leur mobilisation dans la lignée germinale, mais Aussi dans certains tissus somatiques, contribue à la diversité du génome humain ainsi qu’à certaines maladies comme le cancer. Ainsi, de nouvelles copies de L1 peuvent directement s'intégrer dans des séquences codantes ou régulatrices, et altérer leur fonction. De plus, les séquences L1 contiennent elles-mêmes plusieurs éléments cis-régulateurs et leur insertion à proximité ou dans un gène peut produire des altérations génétiques plus subtiles. Afin d'explorer l'ensemble de ces altérations à l'échelle du génome, nous avons développé un logiciel dédié à l’analyse des données de séquençage d'ARN qui permet d'identifier des transcrits chimériques ou antisens impliquant les L1 et d'annoter ces isoformes en fonction des différents événements d’épissage alternatif subits. Au cours de ce travail, il est apparu que la compréhension du lien entre polymorphisme des insertions et phénotype nécessite une vue complète des différentes copies L1HS présentes chez un individu donné. Afin de disposer d'un catalogue aussi complet que possible de ces polymorphismes identifiés dans des échantillons humains sains ou pathologiques et publiés dans des journaux scientifiques, nous avons développé euL1db, la base de données des insertions de rétrotransposon L1HS chez l’Homme. En conclusion, ce travail aidera à comprendre l’impact des L1 sur l’expression des gènes, à l'échelle du génome.

Retrotransposons are mobile genetics elements, which form almost half of our genome. Only the L1HS subfamily of the Long Interspersed Element-1 class (LINE-1 or L1) has retained the ability to jump autonomously in humans. Their mobilization in the germline – but also in some somatic tissues – contributes to human genetic diversity and to diseases, such as cancer. L1 reactivation can be directly mutagenic by disrupting genes or regulatory sequences. In addition, L1 sequences themselves contain many regulatory cis-elements. Thus, L1 insertions near a gene or within intronic sequences can also produce more subtle genic alterations. To explore L1-mediated genic alterations in a genome-wide manner, we have developed a dedicated RNA-seq analysis software able to identify L1 chimeric or antisense transcripts and to annotate these novel isoforms with their associated alternative splicing events. During the course of this work, it appeared that understanding the link between L1HS insertion polymorphisms and phenotype or disease requires a comprehensive view of the different L1HS copies present in a given individual or sample. To provide a comprehensive summary of L1HS insertion polymorphisms identified in healthy or pathological human samples and published in peer-reviewed journals, we developed euL1db, the European database of L1HS retrotransposon insertions in humans. This work will help understanding the overall impact of L1 insertions on gene expression, at a genome-wide scale.