Influence du niveau d'expression du facteur télomérique TRF2 dans l'évolution et le traitement du carcinome épidermoïde oral

Influence of TRF2 expression level in tumorigenesis and treatment outcomes of oral squamous cell carcinoma

• Auteur / Autrice : Yordan Benhamou
• Direction : Gilles Pagès
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Interactions moléculaires et cellulaires
• Date : Soutenance le 21/07/2015
• Etablissement(s) : Nice
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Nice ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement (Nice)
• Jury : Président / Présidente : Éric Gilson
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gilles Pagès, Éric Gilson, Béatrice Faivre, René-Jean Bensadoun
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Béatrice Faivre, René-Jean Bensadoun

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer

Épithélioma

Télomères (génétique)

Mots clés libres

TRF2

Télomères

Carcinome oral

Cancer

Marqueur

TRF2

Telomeres

Oral squamous cell carcinoma

Cancer

Marker

Résumé

Les télomères sont des structures complexes associant des répétitions de séquences nucléotidiques TTAGGG à diverses protéines dont le complexe shelterin. Le TRF2 (Telomeric repeat-binding Factor 2) est un composant majeur de ce complexe, indispensable à la formation de la boucle télomérique T-loop qui permet la protection des extrémités vis-à-vis des exonucléases et systèmes de réparation de l'ADN. Ce facteur est aussi impliqué dans la tumorigenèse de nombreux cancers. Le carcinome épidermoïde oral représente 90% des cancers des Voies Aéro-Digestives Supérieures (VADS) sixième cause de cancer dans le monde avec une incidence de plus de 14000 nouveaux cas en France en 2012. Souvent diagnostiqué par des chirurgiens-dentistes, c'est un cancer de mauvais pronostic traité par chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie et thérapies ciblant le R-EGF. Peu d'études se sont intéressées à l'expression de TRF2 dans le carcinome épidermoïde oral et leurs résultats contradictoires ne permettent pas de comprendre son rôle dans leur agressivité.L'expression de TRF2 a été analysée dans les biopsies de 62 patients atteints d'un carcinome épidermoïde oral, à l'aide d'un score de lecture en immunohistochimie. Une forte expression de TRF2 est associé une survie globale significativement plus faible ce qui en fait un facteur pronostique pertinent. In vitro, une faible expression de TRF2 induit une modification du profil sécrétoire des cellules tumorales qui se traduit in vivo par des modifications de l'architecture tissulaire de tumeurs chez la souris nude. Enfin, TRF2 est un marqueur prédictif de réponse aux thérapies ciblées, leur efficacité étant optimale lorsque TRF2 est faiblement exprimé.

Telomeres are composed of tandmely repeated TTAGGG nucleotidic sequences associated with various proteins including shelterin complex. TRF2 (Telomeric repeat-binding Factor 2) is the major component of this complex, necessary for T-loop formation which protects telomeres from DNA damage response and exonucleases. Oral Squamous Cell Carcinoma (OSCC) is the most incident subtype of head and neck cancer (90%), sixth most common cancer in the world with an incidence of 14000 cases in France in 2012. Often diagnosed by dental surgeons,this bad prognosis malignancy is treated by surgery, radiotherapy, chemotherapy and targeted therapies against EGFR. Few studies evaluated TRF2 expression in OSCC and their results are discrepant. TRF2 expression has been assessed in immunohistochemistry in 62 tumoral samples of patients with an history of OSCC. TRF2 overexpression is associated with bad prognosis. TRF2 knockdown changes cells' secretome thus modifying tumoral tissue architecture. Our results showed that TRF2 is predictive for treatment response in targeted therapies in OSCC.