Contribution à l'étude de la physiopathologie des vascularites associées aux anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles : physiopathologie des vascularites associées aux ANCA

Contribution to the study of anti-neutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis pathogenesis

• Auteur / Autrice : Antoine Néel
• Direction : Fadi Fakhouri, Nicolas Degauque
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé. Biologie cellulaire
• Date : Soutenance en 2015
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers (2008-2021)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Transplantation et Immunologie
• Jury : Président / Présidente : Loïc Guillevin
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Loïc Guillevin, Bernard Bonnotte

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies auto-immunes

Rituximab

Cytomégalovirus

Cellules suppressives

Anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles

Angéite

Résumé

Les vascularites associées aux anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles constituent un groupe d'affections auto-immunes systémiques rares. Sur le plan pathogénique l'essentiel des travaux s'est longtemps concentré sur les auto-anticorps et les cellules CD4. La démonstration récente de l'efficacité du rituximab montre que les cellules B jouent un rôle clé. Plusieurs arguments suggèrent qu'il soit non seulement lié aux auto-anticorps mais aussi à leur fonction de présentation antigénique aux cellules T. L'impact du rituximab sur les cellules T est cependant mal connu. Enfin, des données récentes suggèrent que les lymphocytes T CD8 participent également à l'entretien de la maladie. L'objectif de ce travail était de mettre à profit les évolutions thérapeutiques actuelles afin de comparer l'impact des traitements conventionnels et du rituximab sur les compartiments T, CD4 effecteur, régulateur (Treg) et CD8. Nous montrons qu'alors que les T CD4 et Treg sont comparables sous immunosuppresseurs et rituximab ces traitements ont des effets opposés sur la réponse CD8. Le rituximab limite l'expansion des cellules hautement différentiées CCR7-CD45RA+, et inhibe la production de cytokines pro-inflammatoires par les cellules CD8. Par ailleurs, nos résultats confirment l'impact de l'infection latente par le CMV sur le phénotype T des patients. Pour autant, celle-ci n'a pas d'influence sur la présentation clinique ni sur l'évolution de la maladie. L'étude de la coopération B/CD8 in vitro permettra de mieux en comprendre les mécanismes et possiblement d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis are rare systemic auto-immune diseases. Until recently, research on pathogenesis mostly focused on auto-antibodies and CD4 T cells. However, due to the recent discovery of the efficacy of rituximab B cells have been shown to play a key role. Several clues suggest that these cells are involved not only act as autoantibody producers but also through antigen presentation to T cells. While recent data suggest that CD8 cells also contribute to the perpetuation of the disease, the impact of rituximab on T cells is still unknown. The objective of the present work was to take the advantage of the current therapeutic paradigm shift to compare the impact of conventional immunosuppressants and rituximab on CD4, regulatory and CD8 T cells. Herein we show that whereas CD4 and Treg compartments are comparable under conventional immunosuppressant and rituximab, these drugs have opposite effects on CD8 cells. Rituximab limits late differentiated effector memory CCR7-CD45RA+ cell expansion and pro-inflammatory cytokine production. We also confirm the impact of CMV status on patients' T cell phenotype. However, CMV per se has no impact on disease presentation and outcome. The analysis of B/CD8 cells interactions in vitro will illuminate the pathways that are involved and may point to new therapeutic targets.