Métabolisme et sensibilité à la mort cellulaire dans le glioblastome

Metabolism and cell death sensitivity in glioblastoma

• Auteur / Autrice : Kristell Oizel
• Direction : Claire Pecqueur-Hellman, Lisa Oliver
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire. Cancérologie
• Date : Soutenance en 2015
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers (2008-2021)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Nantes Université. Pôle SantéUFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes) - Université Nantes-Angers-Le Mans - COMUE (2009-2015)
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Marie-Pierre Junier, Jean-Ehrland Ricci

Mots clés

Mots clés contrôlés

Isocitrate dehydrogenases

Inhibiteurs

Cellules cancéreuses

Cellules souches

Glutamine

Mort cellulaire

Métabolisme

Glioblastome

Résumé

Les cellules cancéreuses présentent des adaptations métaboliques leur permettant une forte capacité de prolifération et une résistance aux signaux de mort, notamment en augmentant la glycolyse aérobie et la glutaminolyse. Le glioblastome multiforme (GBM), tumeur cérébrale la plus fréquente chez l'adulte, est caractérisé par une résistance accrue aux traitements thérapeutiques et par la présence de cellules souches cancéreuses. Ce projet de thèse s'est intéressé au lien entre le métabolisme et la sensibilité à la mort cellulaire dans le GBM. Dans un premier temps nous avons étudié l'impact de la mutation de l'isocitrate déshydrogénase (IDH) récemment mise en évidence chez les patients atteints de GBM. Nous montrons que la mutation IDH induit une diminution de la sensibilité à la mort cellulaire induite par l'étoposide via la réduction du pool mitochondrial de NADH. Dans un deuxième temps, nous avons cherché à déterminer si l'inhibition de la glutaminolyse pouvait moduler la réponse à la mort cellulaire dans le GBM. Nous montrons que l'epigallocatéchine gallate (EGCG), inhibiteur de la glutamate déshydrogénase (GDH), peut sensibiliser les lignées de GBM à la mort cellulaire. De plus, dans des modèles de primocultures, l'EGCG sensibilise le sous-type mésenchymateux des GBM à la mort cellulaire. Ce modèle dérivant de tumeurs de patients permet de conserver l'hétérogénéité tumorale initiale, dont les cellules souches cancéreuses. Ces résultats montrent un lien direct entre métabolisme et résistance à la mort cellulaire et ouvrent de nouvelles stratégies thérapeutiques. Ainsi l'EGCG pourrait être un bon candidat comme adjuvant aux thérapies actuelles en traitement personnalisé.

Tumor cells undergo metabolic adaptations allowing them to sustain a high proliferative rate and to resist to cell death signals, especially increasing aerobic glycolysis and glutaminolysis. Glioblastoma multiforme (GBM), the most common brain tumor in adults, is characterized by a strong resistance to therapeutic treatments and the presence of cancer stem cells. This PhD project investigated the link between metabolism and cell death sensitivity in GBM. First, we studied the impact of isocitrate dehydrogenase (IDH) mutation recently identified in GBM patients. We show that mutated IDH induces a reduced sensitivity to etoposide-induced cell death mediated through a mitochondrial NADH pool reduction. Second, we aimed to determine if glutaminolysis inhibition could modulate cell death response in GBM tumor model. We show that epigallocatechin gallate (EGCG), an inhibitor of glutamate dehydrogenase (GDH), can sensitize GBM cell lines to cell death. Furthermore, in primary cultures models, EGCG sensitize the GBM mesenchymal subtype to cell death. This cellular model derived directly from patients tumors allows to keep the initial tumor heterogeneity, in particular the presence of cancer stem cells. These results show a direct link between metabolism and cell death resistance and open new therapeutic strategies. Thus EGCG could be a good candidate as an adjuvant in current GBM therapy in the context of personalized treatment.