Analyse de la différenciation et de la régulation des lymphocytes B chez des patients tolérant un greffon rénal

Analysis of differentiation and regulation of B cells in tolerant patient kidney transplant

• Auteur / Autrice : Mélanie Chesneau
• Direction : Sophie Brouard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, médecine et santé. Immunologie
• Date : Soutenance en 2015
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers (2008-2021)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Transplantation et Immunologie
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Nantes Université. Pôle SantéUFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes) - Université Nantes-Angers-Le Mans - COMUE (2009-2015)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tolérance à la transplantation

Différenciation cellulaire

Plasmocytes

Rein -- Transplantation

Lymphocytes B

Résumé

La transplantation rénale est le traitement de choix de l'insuffisance rénale terminale. Cependant elle nécessite l'administration d‘un traitement immunosuppresseur au long cours afin de pallier au rejet du greffon. Malgré les avancées importantes réalisées dans la recherche sur les traitements immunosuppresseurs, ces traitements induisent de nombreux effets secondaires (cancers, néphrotoxicités, infections…). Une tolérance opérationnelle a été décrite chez quelques patients rares. Ces patients présentent une fonction stable de leur greffon après arrêt de leur traitement immunosuppresseur. Les études réalisées sur ces patients tolérant une greffe rénale ont mis en évidence un profil transcriptionnel spécifique des lymphocytes B (LB). Cependant, le rôle joué par les LB dans cette tolérance n'a pas encore été décrite. Cette thèse porte donc sur l'étude de cette population de LB chez les patients tolérants afin d'essayer de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la tolérance opérationnelle. Dans un premier temps l'analyse de la capacité de différenciation des LB en plasmocytes (cellules sécrétrices d'anticorps néfastes en transplantation) a permis de mettre en évidence in vitro chez les patients tolérants un défaut dans la capacité de différenciation tardive des LB en plasmocytes. Dans un deuxième temps, l'analyse de la fonction régulatrice des LB montre une fonction régulatrice chez les patients tolérants non modifiés. L'étude de cette population de LB régulant in-vitro la prolifération des LT effecteurs a permis de mettre une évidence un phénotype proche des plasmocytes et une fonction dépendante du contact LT/LB et de la sécrétion de Granzyme B.

Kidney transplant is the treatment of choice of kidney terminal failure. However, transplantation requires administration of long term immunosuppression to avoid rejection. Despite progress in research in immunosuppression, these treatments induced side effects (cancer, nephrotoxicity, infections…). Operational tolerance has been described in rare patients. These patients present a stable graft function after immunosuppression withdrawal. Studies on these patients reveal a whole blood transcriptional B cell signature. However, the role of B cells in tolerance was not described yet. This thesis studies B cell population in tolerant patients, to try to better understand a part of the mechanisms involved in operational tolerance. At first, analysis in vitro of B cell differentiation abilities into plasma cells (antibody secreting cells with damaging effect in transplantation) allows to highlight a defect in late stage of plasma cell differentiation in B cells from tolerant patients. And secondly, analysis of regulatory function of B cells shows unmodified regulatory function of B cells in tolerant patients compared to healthy donor and stable patients. Study of this B cells that inhibit effector T cell proliferation in vitro allowed the characterization of plasma cell like phenotype that exert regulatory properties in contact and Granzyme B dependant manner.