Conception, synthèse et évaluation biologique d’inhibiteurs de PfA-M17, potentielle cible antipaludéenne

Design, synthesis and evaluation of PfA-M17 inhibitors, a potential antimalarial target

• Auteur / Autrice : Bérénice Chaillou
• Direction : Céline Tarnus, Sébastien Jean Christophe Albrecht
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 30/10/2015
• Etablissement(s) : Mulhouse
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de chimie organique et bioorganique - Chimie organique et bioorganique

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antipaludiques

Chimie organique

Mots clés libres

Leucyl aminopeptidase PfA-M17

Paludisme

Inhibiteurs de métalloaminopeptidase

Analogues benzocycloheptanes trisubstitués

PfA-M17 leucyl aminopeptidase

Malaria

Metalloaminopeptidase Inhibitors

Trisubstituted benzocycloheptane analogs

Résumé

Le paludisme, maladie infectieuse due à des parasites du genre Plasmodium, reste mortel et préoccupant dans les régions intertropicales d’Afrique, d’Asie et d’Amérique. Les phénomènes de résistance des parasites aux différentes générations de traitements représentent un problème majeur, auxquels s’ajoutent le coût des traitements et donc l’accès aux soins pour les populations les plus défavorisées. Il est ainsi urgent de trouver de nouvelles cibles et de développer de nouveaux agents antipaludiques agissant via des mécanismes originaux. La cible étudiée lors de ces travaux de thèse est la leucyl aminopeptidase bimétallique de P. falciparum, notée PfA-M17. Elle a récemment émergé comme potentielle cible antipaludéenne et jouerait un rôle essentiel à la croissance et à la survie du parasite. Elle serait impliquée dans la dernière étape du catabolisme de l’hémoglobine lors du cycle érythrocytaire du parasite. Ces travaux se sont concentrés sur la conception, la synthèse et l’évaluation d’inhibiteurs sélectifs de PfA-M17. En s’inspirant de travaux antérieurs menés au laboratoire et d’expériences de modélisation moléculaire, des analogues benzocycloheptanes trisubstitués ont été conçus pour inhiber sélectivement PfA-M17. Une voie de synthèse diastéréosélective partant de l’acide D-isoascorbique a été mise au point et a permis d’accéder à des analogues cycloheptanes et cyclohexanes trisubstitués. Cette voie de synthèse a aussi été étudiée afin d’obtenir des analogues benzocycloheptanes trisubstitués.

Malaria is an infectious disease due to Plasmodium parasites, still causing numerous deaths in intertropical areas of Africa, America and Asia. Existing treatments face problems of high cost and resistance, hence the need to discover new targets and to develop new compounds. This work focused on a recent antimalarial target, a bimetallic leucyl aminopeptidase, named PfA-M17. Inhibition of this aminopeptidase shows it is essential for parasite survival and growth. PfA-M17 may be involved in the last step of hemoglobin digestion during the intraerythrocytic cycle of the parasite. This study concerned the design, the synthesis and the evaluation of selective PfA-M17 inhibitors. Trisubstituted benzocycloheptane analogs were designed as PfA-M17 inhibitors, based on previous works performed in our team and based on molecular modelling. A diastereoselective pathway was developed from D-isoascorbic acid and gave trisubstituted cycloheptanes and cyclohexanes analogs. This pathway was also studied in order to get the trisubstituted benzocycloheptane scaffolds.