Analyse de la signalisation purinergique dans les pathologies du système nerveux : rôles des récepteurs P2X neuronaux

Analysis of purinergic signaling in nervous system diseases : roles of neuronal P2X receptors

• Auteur / Autrice : Sarah Lalisse
• Direction : François Rassendren, Lauriane Ulmann
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 03/12/2015
• Etablissement(s) : Montpellier
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Génomique Fonctionnelle (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Jean Valmier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : François Rassendren, Lauriane Ulmann, Jean Valmier, Éric Lingueglia, Eric Boué-Grabot, Etienne Audinat
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Éric Lingueglia, Eric Boué-Grabot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Facteur neurotrophique dérivé du cerveau

Système nerveux central

Récepteurs purinergiques P2X

Microglie

Mots clés libres

Microglie

Récepteurs canaux

Inflammation

Signalisation purinergique

Bdnf

Système nerveux central

Microglia

Channel receptors

Inflammation

Purinergic signaling

Bdnf

Central nervous system

Résumé

Les récepteurs purinergiques P2X sont des canaux ioniques activés par l’ATP. Ils sont exprimés très largement dans l’organisme, et possèdent de nombreux rôles physiologiques et pathologiques. Les récepteurs P2X4 en particulier ont été impliqués dans les processus de douleur chronique. Suite à une lésion nerveuse, l’expression des récepteurs P2X4 est induite de novo dans la microglie spinale activée, où ils sont responsables de l’hypersensibilité mécanique caractéristique des douleurs neuropathiques.Notre étude montre que les récepteurs P2X4 neuronaux sont également des acteurs centraux dans plusieurs processus pathologiques, et notamment dans la douleur inflammatoire périphérique chronique. Les récepteurs P2X4 sont exprimés par les neurones sensoriels des ganglions rachidiens et semblent impliqués dans la libération du BDNF dans la corne dorsale de la moëlle épinière. Cette libération conduit à l’activation des voies de signalisation de la voie BDNF/TrkB, et en particulier à la diminution de l’expression de KCC2. Ce processus est en partie responsable de l’allodynie tactile et de l’hyperalgésie mécanique observée en cas de douleur inflammatoire chronique. Notre étude a également permis d’étendre cette hypothèse à un modèle d’excitotoxicité in vitro dans l’hippocampe, mimant une activité épileptiforme. Nos résultats indiquent que les récepteurs P2X4 neuronaux pourraient être des acteurs importants de la libération de BDNF dans l’hippocampe lors d’un évènement excitotoxique.

Purinergic receptors P2X are ATP-gated ion channels widely expressed in the organism and involved in many physiological and pathological states. Particularly, P2X4 receptors have been involved in chronic pain. Following nerve injury, their expression is induced de novo in activated spinal cord microglia where they are responsible for the BDNF release leading to tactile allodynia, a characteristic of neuropathic pain. Our study shows that neuronal P2X4 receptors are crucial actors of other pathological processes, including inflammatory pain. We show that P2X4R are expressed in sensory neurons in dorsal root ganglions and seem involved in BDNF release in the spinal cord. This release leads to activation of BDNF/TrkB signalization pathways, and particularly to the downregulation of KCC2. This process underlies the spinal hyperexcitability in chronic inflammatory pain states. These results have been extended to model of excitotoxicity in the hippocampus mimicking the lesions caused by an epileptic activity. Our preliminary results suggest that neuronal P2X4 receptors are likely major actors in the BDNF release in the hippocampus following an excitotoxicitic insult.