Vectorisation de nanoparticules d'imagerie multimodale à base de gadolinium pour un ciblage actif des plaques amyloïdes et de cellules hépatocytes

Vectorisation of Gd-based multimodal imaging nanoparticles for an active targeting of amyloid fibrils and hepatocytes cells

• Auteur / Autrice : Marie Plissonneau
• Direction : Olivier Tillement, François Lux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Nanomédecine
• Date : Soutenance le 07/12/2015
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Chimie (Lyon ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Lumière Matière
• Jury : Président / Présidente : Laurent David
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cédric Louis
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Karine Andrieux, Muriel Barberi-Heyob

Mots clés

Mots clés contrôlés

Imagerie médicale

Alzheimer, Maladie d'

Nanoparticules

Mots clés libres

Nanoparticules

Alzheimer

Imagerie multimodale

Vectorisation

Nanoparticles

Alzheimer

Multimodal imaging

Vectorization

Résumé

Cette thèse traite du développement de nanoparticules d'imagerie multimodale vectorisées pour détecter spécifiquement des dépôts amyloïdes ou certains récepteurs cellulaires. Ces nanoparticules, dénommées AGuIX (Activation et Guidage de l'Irradiation par rayonnement X), sont composées d'un squelette de polysiloxane fonctionnalisées par des chélates de DOTAGA(Gd3+). Une fois marquées par un fluorophore organique ou des radioisotopes, ces Nps permettent de combiner jusqu'à trois techniques d'imagerie : l'IRM, qui présente une excellente résolution spatiale, et la scintigraphie et l'imagerie optique qui présentent toutes deux une excellente sensibilité. De par leur diamètre hydrodynamique inférieur à 5 nm, ces Nps sont efficacement éliminées par voie rénale et les différents tests in vivo réalisés n'ont pas révélé de toxicité de ces objets. Ainsi, les Nps AGuIX sont particulièrement indiquées dans le cadre d'un diagnostic précis et précoce de différentes pathologies. L'objectif de la thèse consiste donc à greffer à la surface de ces Nps des vecteurs ciblants (i) les fibres amyloïdes ; (ii) les récepteurs asialoglycoprotéines des cellules hépatocytes du foie. Selon la nature du vecteur à greffer (i.e. molécule organique, peptide, fragment d'anticorps, …) différentes stratégies ont été mises en place. Nous avons donc dans un premier temps optimisé les synthèses des Nps vectorisées, pour ensuite évaluer leur affinité pour leurs cibles respectives in vitro et/ou in vivo

The goal of this PhD is to develop multimodal imaging nanoparticles vectorized for the detection of amyloid deposit or specific cells receptors. These Nps, called AGuIX (Activation and Guidance of XRay Irradiation) are composed of a polysiloxane network surrounded by DOTAGA(Gd3+) chelates. One labeled with an organic dye or a radioisotope, these Nps could combine three imaging techniques such as MRI, known for its outstanding spatial resolution, and optical imaging and scintigraphy, known for their strong sensitivity. Thanks to their hydrodynamic diameter below 5 nm, they are efficiently eliminated from the body though renal clearance. Thus, these Nps are particularly indicated for earlier and more accurate diagnosis of a wide range of pathologies. To target amyloid deposits or asialoglycoproteins receptors we optimized the grafting several ligands (i.e. small molecules, peptides, antibody fragments, …). Then, we evaluated their affinity of their respective targets in vitro and/or in vivo