Caractérisation des voies pro-apoptotiques des récepteurs à dépendance à Shh et stratégies anti-tumorales

par Solen Le Guernevel

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Joanna Fombonne.

Soutenue le 15-12-2015

à Lyon 1 , dans le cadre de École Doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon) , en partenariat avec Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (laboratoire) .

Le président du jury était André-Patrick Arrigo.

Le jury était composé de Elisabeth Traiffort, Patrick Mehlen.

Les rapporteurs étaient Michèle Allouche, Marie-Ange Renault.


  • Résumé

    Les récepteurs à dépendance (RDs) ont la particularité d’induire deux types de signalisation selon la disponibilité de leur ligand. En présence de leur ligand, ils induisent une signalisation positive favorisant la survie, la prolifération ou encore la différentiation cellulaire, tandis qu’en son absence, ils induisent la mort cellulaire par apoptose. Ptc et CDON, tous deux récepteurs du morphogène Shh, appartiennent à la famille des RDs. Ces deux récepteurs sont impliqués dans le développement embryonnaire, mais aussi dans le contrôle de la tumorigenèse et de l’homéostasie. La plupart des mécanismes moléculaires de la signalisation proapoptotique de ces récepteurs sont encore inconnus. Nous avons donc étudié les voies de signalisations proapoptotiques de ces récepteurs grâce à un crible d’ARN interférents. Parmi les partenaires potentiels identifiés, nous nous sommes intéressés à l’IGFBP7, caractérisé comme gène suppresseur de tumeurs dans de nombreux cancers. Nous avons mis en évidence que la mort induite par Ptc implique un contrôle transcriptionnel d’IGFBP7 de façon p53 dépendante. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés au rôle des voies apoptotiques des récepteurs Ptc et CDON dans des cancers colorectaux associés à des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, pour lesquels il a été montré que le ligand Shh est surexprimé. La surexpression du ligand est l’un des mécanismes d’échappement au contrôle apoptotique exercé par les RDs acquit par les cellules tumorales. Notre étude vise à démontrer que le ciblage de Shh dans ces cancers pourrait induire une réactivation des voies apoptotiques des RDs Ptc et CDON, et ainsi constituer une nouvelle stratégie anti-tumorale

  • Titre traduit

    Characterization of Shh dependence receptors pro-apoptotic pathways and anti-tumor strategies


  • Résumé

    Dependence receptors (DRs) are able to inducing two types of signaling according to their ligand availability. In the presence of their ligand, they induce a positive signaling promoting survival, proliferation or cell differentiation, whereas in its absence, they induce cell death by apoptosis. Ptc and CDON, both receptors of the morphogen Shh, belong to the DRs family. Both receptors are involved in embryonic development, but also in the control of tumorigenesis and homeostasis. Most of the molecular mechanisms of the pro-apoptotic signaling of these receptors remain unknown. We therefore studied both receptors pro-apoptotic pathways through a shRNA screen. Among the identified potential partners, we have been interested in IGFBP7 shown as a tumor suppressor gene in many cancers. Secondly, we studied the role of Ptc and CDON pro-apoptotic pathways in colorectal cancers associated with chronic inflammatory bowel diseases, in which it has been shown that Shh is overexpressed. Overexpression of the ligand is one mechanism of pro-apoptotic control escapement by DRs acquired by tumor cells. Our study aims to demonstrate that targeting Shh in these cancers could induce reactivation of DRs pro-apoptotic pathways and thus constitute a new anti-tumor strategy

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