Étude électrophysiologique de canalopathies d’origine génétique causant des troubles du rythme cardiaque
Auteur / Autrice : | Yohann Vincent |
Direction : | Philippe Chevalier, Georges Christe |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Physiologie. Biologie des organismes, populations, interactions |
Date : | Soutenance le 16/10/2015 |
Etablissement(s) : | Lyon 1 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Physiopathologie des troubles du rythme cardiaque |
Jury : | Président / Présidente : Sylvain Richard |
Examinateurs / Examinatrices : Mohamed Chahine | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Pascale Guicheney, Patrick Bois, Jean-François Faivre |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
L'unité de recherche EA4612 de l'Université Claude Bernard Lyon 1 s'intéresse à la physiopathologie des troubles du rythme cardiaque, en particulier d'origine héréditaire. Nous avons étudié des mutations de gène de canaux ioniques découvertes chez des patients hétérozygotes atteints d'un syndrome du QT long ou de bradycardie sinusale et de fibrillation atriale. La mutation R148W du gène hERG diminue le courant maximal de 29%. Dans un modèle mathématique, ceci allonge la durée du potentiel d'action ventriculaire, ce qui pourrait rendre compte du phénotype QT long des porteurs. La mutation F627L du gène hERG se situe au centre du motif de sélectivité ionique (GFG) de la protéine hERG. Elle cause une perte de la sélectivité ionique du courant, de la propriété d'inactivation et de la sensibilité aux bloqueurs spécifiques. Ainsi, la présence du groupement aromatique de la chaîne latérale semble essentielle au maintien des propriétés du canal. La mutation Q1476R du gène SCN5A provoque un gain de fonction du courant sodique persistant. Dans un modèle de cellule cardiaque ventriculaire humaine, nous montrons une surcharge sodique intracellulaire pouvant protéger de l'allongement de la durée du potentiel d'action ventriculaire. La mutation D600E du gène HCN4 accélère la désactivation, ce qui pourrait causer une bradycardie. Par ailleurs, la mutation abolit la réponse à la suppression de l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) intracellulaire. La mutation V501M du gène HCN4 cause une perte totale de courant à l'état homozygote. A l'état hétérozygote, l'amplitude moyenne du courant est inchangée par rapport au WT. Cependant, un décalage négatif de la courbe d'activation rendrait compte de la bradycardie des patients porteurs