Thèse soutenue

Étude du rôle des facteurs de transcription inducteurs d’EMT dans la mélanomagenèse
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Auteur / Autrice : Geoffrey Richard
Direction : Alain PuisieuxJulie Caramel
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Oncologie
Date : Soutenance le 08/10/2015
Etablissement(s) : Lyon 1
Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
Jury : Président / Présidente : Stéphane Dalle
Examinateurs / Examinatrices : Alain Puisieux, Julie Caramel, Corine Bertolotto
Rapporteurs / Rapporteuses : Lionel Larue, Gilles Favre

Résumé

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Les facteurs de transcription inducteurs de la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) sont fréquemment réactivés de manière aberrante dans de nombreux cancers. Dans les carcinomes, ils favorisent dans les étapes précoces le développement tumoral en inhibant les systèmes de sauvegarde tels que la sénescence ou l'apoptose et à terme dans les étapes finales, promeuvent la formation de métastases. Dans le cadre du mélanome nous avons mis en évidence des fonctions antagonistes de ces facteurs : il était connu que ZEB2 et SNAIL2 sont impliqués dans la délamination de la crête neurale et la détermination mélanocytaire mais de manière inattendue ZEB2 et SNAIL2 sont aussi exprimés dans les mélanocytes adultes normaux et leur expression est diminuée au cours de la progression maligne, au profit des facteurs ZEB1 et TWIST1. Ce changement de profil d'expression est un facteur de mauvais pronostic pour les patients. Mes travaux ont permis de montrer que cet effet antagoniste passe par la régulation de MITF, le facteur clef du développement mélanocytaire. ZEB2 et SNAIL2 exercent une fonction oncosuppressive en activant l'expression de MITF et en promouvant la différenciation mélanocytaire. Au contraire, ZEB1 et TWIST1 jouent un rôle oncogénique en inhibant MITF et favorisent l'acquisition de propriétés de cellules souches. J'ai poursuivi l'étude de la fonction oncogénique de Twist1 in vivo dans un modèle murin de mélanome induit par l'oncogène BRAFV600. J'ai ainsi mis en évidence que l'expression conjointe de Twist1 et de BRAFV600 entraîne la formation de mélanomes agressifs, dédifférenciés et invasifs. Enfin, j'ai analysé et caractérisé l'implication de ces facteurs dans le processus de résistance aux thérapies ciblées anti-BRAF dans les mélanomes BRAFV600E. J'ai démontré que ZEB1 peut contribuer à la résistance aux inhibiteurs de BRAF. En effet, l'expression de ZEB1 est augmentée dans des cellules de mélanomes résistantes (innée ou acquise), par rapport aux cellules sensibles. Tandis que l'expression de ZEB1 favorise l'émergence de cellules résistantes, cibler ZEB1 augmente la sensibilité des cellules à l'inhibiteur de BRAF et resensibilise les cellules résistantes, mettant en évidence l'intérêt de cette combinaison d'un point de vue thérapeutique