Identification de l'ActivinB comme nouvel acteur de la plasticité des cellules beta endocrines au cours de la tumorigenèse des Tumeurs NeuroEndocrines Pancréatiques
Auteur / Autrice : | Doriane Ripoche |
Direction : | Chang X. Zhang, Philippe Bertolino |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie Moléculaire et Cellulaire |
Date : | Soutenance le 25/09/2015 |
Etablissement(s) : | Lyon 1 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon |
Jury : | Président / Présidente : Jérôme Lamartine |
Examinateurs / Examinatrices : Richard Tomasini, Thomas Walter | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Celio Pouponnot, Patrick Collombat |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
Les Tumeurs NeuroEndocrines Pancréatiques (TNEPs), qui se développent à partir des cellules endocrines des îlots de Langerhans, sont des tumeurs de caractéristiques diverses, sur le point hormonal, fonctionnel ou encore moléculaire. Leur diversité complexifie les diagnostics et les traitements pour les patients atteints. Depuis quelques années, la plasticité cellulaire du pancréas endocrine commence à être bien documentée dans des pathologies comme le diabète et les TNEPs. Les facteurs de croissance de la famille TGF-beta, connus pour leur rôle en cancérologie, sont impliqués dans le contrôle de l'expression des marqueurs d'identité des cellules beta. Mes travaux de thèse ont consisté à étudier la place de la plasticité cellulaire dans le développement d'insulinomes et d'identifier un facteur TGF-beta, impliqué dans ce processus. J'ai ainsi démontré un mécanisme de dédifférenciation des cellules beta tumorales, invalidées pour le gène Men1 chez la souris. De plus, j'ai identifié un ligand de la famille TGF-beta, l'ActivinB, surexprimé dans les insulinomes et responsable de la plasticité cellulaire. Des études complémentaires sur le modèle murin RipTag2, développant également des insulinomes, combinées à des analyses in cellulo, m'ont enfin permis de montrer le rôle de Menin dans l'expression de ce ligand, grâce à la régulation épigénétique, notamment les modifications d'histones. Mes travaux ont ainsi permis de mettre en évidence l'ActivinB comme un nouvel acteur dans la plasticité des cellules beta endocrines, tumorales ou non. La détection d'ActivinB pourra être utilisée à des fins diagnostiques/pronostiques chez des patients atteints de TNEPs. Enfin, mes travaux démontrent que la diversité des TNEPs ne se restreint pas seulement à leurs caractéristiques hormonales, leur fonctionnalité ou leur capacité de prolifération, mais qu'elle est également due à leur origine cellulaire et les mécanismes de tumorigenèse, qui se mettent en place. Ainsi, une caractérisation moléculaire approfondie de ces tumeurs chez l'homme semble désormais essentielle pour affiner la classification, le diagnostic et enfin les thérapies pour les patients atteints des TNEPs