Thèse soutenue

Les réseaux d’interactions de l’endostatine, de l’angiogenèse à la maladie d’Alzheimer

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Auteur / Autrice : Romain Salza
Direction : Sylvie Ricard-Blum
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biochimie
Date : Soutenance le 16/09/2015
Etablissement(s) : Lyon 1
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Molecular Microbiology and Structural Biochemistry (Lyon ; 1999-....)
Jury : Président / Présidente : René Buchet
Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Claude Monboisse, Nicole Thielens

Résumé

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La matrice extracellulaire est composée d’environ 300 protéines et protéoglycanes qui constituent le matrisome et de 800 protéines associées (Naba et al., 2012a) et glycosaminoglycanes. C’est un protéome sous-exploré qui est modifié dans de nombreuses pathologies. Les fragments bioactifs issus de la matrice extracellulaire (matricryptines) sont capables de réguler des processus physiopathologiques et notamment l’angiogenèse et les pathologies cérébrales (Ricard-Blum and Salza, 2014). Environ 90 % des patients atteints de la maladie d’Alzheimer (MA) ont une angiopathie amyloïde cérébrale. L’angiogenèse contribue au déroulement de la MA. Nous nous sommes intéressés à l’endostatine (ES), une matricryptine du collagène XVIII qui possède des activités anti-angiogéniques, anti-tumorales et est également présente dans les plaques amyloïdes chez les patients atteints de la MA. Elle est libérée par les neurones et est capable de former des fibrilles amyloïdes in vitro (Kranenburg et al., 2003). Elle pourrait donc avoir une implication dans la MA. Nous avons montré que l'ES est présente dans le liquide céphalorachidien et que le rapport de sa concentration à celle des marqueurs classiques de la MA permet d’améliorer le diagnostic des patients atteint de démence fronto-temporale (DFT) et de discriminer les patients atteints de MA de ceux atteint de DFT et de pathologie nonMA/nonDFT. Nous avons établi les répertoires d’interactions extracellulaire du peptide -amyloïde (1-42) sous formes monomérique, oligomérique, fibrillaire ou agrégée et montré que l’oligomérisation et la fibrillogenèse augmentent la capacité d’interaction du peptide -amyloïde. Nous avons établi le réseau d’interaction global de l’endostatine par résonance plasmonique de surface en mode imagerie et identifiés 21 nouveaux partenaires de cette matricryptine. Nous avons plus particulièrement caractérisé son interaction avec la Procollagen C-Proteinase Enhancer-1, une protéine dont nous avons montré qu’elle donne naissance à une matricryptine anti-angiogénique. Nous avons enfin construit les réseaux d’interactions extracellulaires spécifiques de l’angiogenèse et de la maladie d’Alzheimer et des processus amyloïdes pour identifier les protéines connectant ces deux processus qui sont des cibles thérapeutiques potentielles. Ces réseaux d’interactions ont été créés à l’aide de 239 interactions que nous avons identifiées expérimentalement et des interactions décrites dans la littérature. Ces données seront à terme disponibles dans la base de données spécifique des interactions extracellulaires créée au laboratoire, MatrixDB, dans la nouvelle version à laquelle nous avons contribué.