Auteur / Autrice : | Lindsay Alcaraz |
Direction : | Ulrich Valcourt |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie moléculaire, intégrative et cellulaire |
Date : | Soutenance le 09/09/2015 |
Etablissement(s) : | Lyon 1 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École Doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon |
Jury : | Président / Présidente : Sabine Bailly |
Examinateurs / Examinatrices : Caroline Moyret-Lalle | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Sabine Bailly, Nathalie Théret |
Résumé
La Ténascine-X (TNX) est une glycoprotéine architecturale de la matrice extracellulaire. Outre ce rôle, la TNX est également considérée comme une protéine matricellulaire qui est capable de réguler le comportement de cellules normales et tumorales. Toutefois, aucun mécanisme moléculaire et cellulaire ne permettait d'expliquer les effets cellulaires de la TNX, avant notre étude. Au laboratoire, nous avons démontré que le domaine C-terminal de type fibrinogène (FBG) de la TNX était capable d'induire l'activation du Transforming Growth Factor (TGF) bêta latent. En effet, les trois isoformes du TGF bêta sont sécrétées sous la forme de complexes inactifs formés à partir de liaisons non covalentes entre le TGF bêta mature et son propeptide N-terminal LAP (Latency Associated Peptide). Nous avons montré que le domaine FBG de la TNX interagissait physiquement avec le TGF bêta latent, in vitro et in vivo, et induisait un changement de conformation du complexe latent, afin de permettre son activation en une molécule bioactive. De plus, nous avons identifié l'intégrine alpha11 bêta1 comme un récepteur membranaire pour la TNX et nous avons montré que cette intégrine était cruciale pour le processus d'activation du TGF bêta latent par le domaine FBG. Nous avons également démontré que les Méprines alpha et bêta deux protéases de la famille des astacines, pouvaient cliver la TNX, permettant ainsi de libérer des fragments contenant le domaine FBG, capables d'activer le TGF bêta latent. Enfin, nous avons entamé une étude de la pertinence biologique de l'activation du TGF bêta latent par la TNX in vivo en analysant la voie de signalisation du TGF bêta dans des souris déficientes ou non en TNX