Expression et fonction du récepteur antigénique B membranaire sur les plasmocytes médullaires producteurs d'IgM

Antigen sensing by long-lived bone marrow IgM-expressing plasma cells

• Auteur / Autrice : Pascal Blanc
• Direction : Thierry Defrance
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 26/02/2015
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre international de recherche en infectiologie (Lyon ; 2013-....)
• Jury : Président / Présidente : Mathias Faure
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bertrand Dubois, Catherine Pellat-Deceunynck
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Michel Cogné, Nicolas Fazilleau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Régulation (biologie)

Interleukine 10

Immunoglobuline M

Plasmocytes

Mots clés libres

Immunité humorale

Plasmocyte

Mémoire

Récepteur à l'antigène

IgM

IL10

Régulation

Humoral immunity

Plasma cell

Memory

Antigen sensing

IgM

IL10

Regulation

Résumé

Le plasmocyte (PC), stade terminal de la différenciation du lymphocyte B induite par l'antigène, est la cellule effectrice de l'immunité humorale responsable de la production des anticorps. La population plasmocytaire se divise en deux grands sous-types différant par leur durée de vie et par leur localisation anatomique. On distingue ainsi les PC à durée de vie courte ou PC effecteurs (dans les tissus lymphoïdes secondaires) et les PC à longue durée de vi (LLPC ou PC à mémoire) localisés principalement dans la moelle osseuse. Ces derniers contribuent à la mémoire humorale en continuant à sécréter des anticorps protecteurs après résolution de l'infection. Nos résultats expérimentaux montrent que les Ags thymo-dépendants (TD) et les Ag thymo-indépendants (TI) induisent des PC médullaires exprimant des caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles différentes. Ainsi, l'expression d'une forme membranaire fonctionnelle du récepteur antigénique (BCR) persiste sur les LLPC TI alors qu'elle est perdue sur les LLPC TD. Cette fonctionnalité nouvelle portée par les PC médullaires TI n'est pas dépendante de la sous population lymphocytaire B recrutée ni de la nature de l'Ag, mais de l'isotype IgM. Nos résultats montrent également que cette population de PC médullaires a les caractéristiques des LLPC : ces PC sont quiescents, ils demeurent dans la moelle osseuse jusqu'à 180 jours et sont phénotypiquement semblables aux LLPC. Nos travaux ont permis de montrer que les LLPC à IgM sont capables de reconnaître l'Ag et que l'engagement de leur BCR par l'Ag conduit à la production d'IL10

Plasma cells (PC) represent the terminal differentiation stage of B lymphocytes. Their canonical function is to secrete antibodies (Abs). PC differentiation is driven by remodeling of the B cell transcriptional program, highlighted by the induction of the transcriptional repressor Blimp-1 and repression of Pax5, considered as the guardian of B cell identity. The dogma holds that PC, as opposed to B cells, have lost the Ag recognition capacity because they have switched from expression of a membrane-bound Ag receptor (mBCR) to production of the secreted form of the BCR (Abs). Here, we have compared the phenotypical and functional attributes of memory PC generated by the T cell-dependent (TD) and T-cell independent (TI) forms of the hapten NP. Our data show that TI NP-specific bone marrow (BM) PC generated by NP-dextran retain an Ag-binding capacity comparable to that of B cells long after immunization while TD NP-specific BM PC do not. We found that this difference is not imputable to the structure of the immunogen but is a specific feature of IgM-expressing PC, which are prominent in response to TI Ag. Upon Ag recognition in vitro, the mBCR of IgM+ BM PC promotes: i) Ca++ mobilization, ii) phosphorylation of Syk and Blnk, iii) Ag internalization and phosphorylation of the late endosomal kinase Erk. Finally, we demonstrate that Ag recall in vivo induces significant changes in the gene expression profile of NP-specific IgM+ BM PC with evidence for activation of a cytokine production program characterized in particular by up-regulation of the CCL5 and IL10 transcripts. In conclusion, our data show that IgM-expressing BM PC can sense Ag and may be driven to express a regulatory function upon Ag recall