Les exo-glycals activés pour la synthèse de dérivés saccharidiques complexes : application à la préparation de glycoamino acides et de peptidomimétiques

Acyivated exo-glycals for the synthesis of carbohydrate derivatives : application for the preparation of glycoaminoacids and peptidomimetics

• Auteur / Autrice : Mylène Richard
• Direction : Nadia Pelligrini-Moïse
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 13/11/2015
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : SESAMES - Ecole Doctorale Lorraine de Chimie et Physique Moléculaires
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Structures et réactivité des systèmes moléculaires complexes (Nancy)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Gros
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : David Gueyrard, José Cristóbal López

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neuropiline-1

Oligomères peptidomimétiques

Dérivés

Glucides

Cyclisation (chimie)

Mots clés libres

Exo-Glycals

C-Glycosides

Addition de Michael

Oligomères

Peptidomimétiques

NRP-1

Exo-Glycals

C-Glycosides

Michael addition

Oligomers

Peptidomimetics

NRP-1

Résumé

Ces travaux s’articulent autour de dérivés saccharidiques de type exo-glycals ou C-glycosides pour lesquels de nouvelles méthodologies synthétiques ainsi que des applications dans le domaine de la biologie ont été développées. Dans un premier temps, l’addition de nucléophiles soufrés et carbonés sur le carbone anomérique de différents exo-glycals activés a été réalisée, permettant un accès efficace à de nouveaux S-glycosides tertiaires ainsi qu’à des γ-glycoamino acides anomériques. Ces derniers ont été utilisés pour l’élaboration de peptides linéaires mixtes α/γ dont les propriétés de structuration ont ensuite été étudiées par RMN, IR, CD et modélisation moléculaire. De nouvelles plates-formes glycopeptidiques multifonctionnelles ont été préparées par cyclisation de ces peptides. Dans un second temps, le développement de peptidomimétiques ciblant le récepteur neuropiline-1, impliqué dans l’angiogenèse tumorale, a été entrepris. En s’appuyant sur des études de modélisation moléculaire, certains composés ont montré une bonne affinité pour le récepteur NRP-1 et l’un des composés a montré des propriétés prometteuses pour l’inhibition de la formation de tubules

This work is focused on the development of new synthetic pathways for exo-glycals functionalization and synthesis of bioactive compounds. The first part of this manuscript describes the efficient preparation of new tertiary S-glycosides and γ-glycoamino acids via Michael addition of thiols derivatives and carbanions on anomeric carbon of exo-glycals. The obtained γ-glycoamino acids were then incorporated in α/γ mixed peptides and their structural properties were studied by NMR, IR, CD and molecular modelling studies. Furthermore, cyclic multivalent platforms were built by intramolecular cyclization of these entities. The second part of the manuscript concerns the elaboration of peptidomimetics targeting neuropilin-1 receptor, implicated in tumor angiogenesis. Based on molecular modeling studies, some compounds showed interesting binding affinity for NRP-1 receptor and one of them displayed promising properties toward inhibition of tubule formation