Thèse soutenue

Intérêt de la génomique du VEGF en endocrinologie clinique
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Auteur / Autrice : Marc Robert Rancier
Direction : Sophie Visvikis-SiestMaria Stathopoulou
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
Date : Soutenance le 24/03/2015
Etablissement(s) : Université de Lorraine
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interactions gène-environnement en physiopathologie cardiovasculaire (Nancy)
Jury : Président / Présidente : Jean-Louis Merlin
Examinateurs / Examinatrices : Adrian Llerena, Pierre-Emmanuel Morange
Rapporteurs / Rapporteuses : Vangelis E. Manolopoulos, Ron H.N. van Schaik

Résumé

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Le facteur vasculaire de la croissance endothélial A (VEGF-A) joue un rôle essentiel dans un grand nombre de processus physiologiques et pathologiques incluant les maladies cardiovasculaires, inflammatoires et cancéreuses. Ainsi, au cours de cette thèse, nous avons développé une approche intégrée et de génomique fonctionnelle sur le rôle du VEGF-A de manière à mieux rendre compte de la diversité des processus dans lesquels il est impliqué en ajoutant dans le panel des investigations des phénotypes autour des hormones thyroïdiennes, acteurs essentiels de la physiopathologie humaine. L’objectif final de cette thèse était d’identifier des polymorphismes impliqués dans la variation plasmatique du VEGF-A et des produits de son expression protéique et génique utiles en médecine personnalisée. Pour ce faire des études sur des phénotypes intermédiaires comme les molécules d’adhésion et d’inflammation, le syndrome métabolique et les lipides communs aux pathologies précédemment citées ont été réalisées dans la cohorte STANISLAS, constituée de sujets sains, ainsi que dans d’autres populations de réplication de l’équipe. Des études dans une population pathologique, visant à explorer les liens avec les hormones thyroïdiennes et les thyroïdites ont été réalisées avec une population Tunisienne, ‘cas- témoins’, les patients étant traités pendant 6 mois pour une maladie de Graves ou de Hashimoto. .Nos résultats principaux sont au final les suivants : 1. Association de l'isoforme VEGF-A145 avec les ARNm d'ICAM-1, de sélectine L et de TNF-α. 2. Association entre les taux plasmatiques de VEGF-A et ceux d’ICAM-1 et de sélectine E. 3. Interactions épistatiques entre les variants du VEGF-A pour les taux de sélectine E, de TNF-α, d'ICAM-1 et d'IL-6. 4. Association significative entre le rs4416670 et les niveaux de l'ARNm de la sélectine-L. 5. Association significative entre le rs10738760 et le risque de syndrome métabolique. 6. Association entre rs6921438 et HDL et LDL. 7. Interaction entre rs4416670 et hypertension pour la variation d'apolipoprotéine E. 8. Corrélation positive entre taux plasmatiques de VEGF-A et de FT4 chez les sujets contrôles. 9. Association négative entre FT4 plasmatique et VEGF-A145 dans la population totale des patients avec thyroïdite et chez les contrôles. 10. Niveaux de VEGF-A165 plus élevés chez les patients traités pour une maladie de Graves par rapport aux sujets contrôles. 11. Niveaux de VEGF-A165b plus élevés chez les patients traités pour une maladie de Hashimoto par rapport à ceux traités pour une maladie de Graves. 12. Niveaux de VEGF-A165b plus élevés chez tous les patients en hypothyroïdie après 6 mois de traitement par rapport à ceux en euthyroïdie. 13. Niveaux de VEGF-A189 plus faibles chez tous les patients avec thyroïdite en comparaison avec les sujets contrôles. 14. Association entre les niveaux de VEGF-A145 et le statut thyroïdien uniquement chez les patients traités pour une maladie de Hashimoto. 15. Association entre la positivité des anti-TPO et les taux de VEGF-A165 dans la population totale des patients avec thyroïdite et chez les contrôles. 16. Association entre l’allèle A du rs10738760 et un sur-risque de maladie de Graves 17. Association du rs692148 (allèle A) avec un sur-risque de maladie de Graves. 18. Association de l’allèle T du rs4416770 avec un risque accru d’hyperthyroïdie indépendamment du diagnostic initial et du traitement des patients. 19. Association de l’allèle A du rs10738760 avec des taux circulants de FT3 dans la population totale des patients avec thyroïdite et contrôles. Cette thèse montre à travers ces nombreux résultats de médecine stratifiée l’implication centrale de la génomique du VEGF-A dans la régulation de processus physiologiques et pathologiques. La mise en évidence de son rôle dans la régulation des hormones thyroïdiennes pourrait qualifier le VEGF comme un nouveau dénominateur commun des maladies cardiovasculaires, inflammatoires et [...]