Radiomarquage au 99mTc des IgA et IgG : optimisation du marquage, étude in vitro, biodistribution chez l'animal sain et sur modèle tumoral

Immunoglobulins A and G radiolabeling with 99mTc : labeling optimization, in vitro evaluations, biodistribution in healthy animals and on tumoral model

• Auteur / Autrice : Hélène Carpenet Guéry
• Direction : Jacques Monteil, Isabelle Quelven
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie-Santé
• Date : Soutenance le 10/12/2015
• Etablissement(s) : Limoges
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale biologie-santé - Bio-santé (Limoges ; 2009-2018)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Contrôle de l’Activation Cellulaire, Progression Tumorale et Résistance thérapeutique
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie-Odile Jauberteau-Marchan, Jean-Claude Aldigier
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : André Pèlegrin, Jean André Mathieu Tafani

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules sanguines -- Radiomarquage

Immunoglobuline G

Immunoglobuline A

Mots clés libres

Immunoglobuline A

Immunoglobuline G

Radiomarquage

Biodistribution

Fixation tumorale

Immunoglobulin A

Immunoglobulin G

Radiolabeling

Biodistribution

Tumor uptake

Résumé

Depuis leur découverte en 1975 par Köhler et Milstein, le monde des Ac monoclonaux a beaucoup évolué. Ils occupent actuellement une place prépondérante dans la prise en charge de nombreux cancers. De nos jours, les Ac monoclonaux, ayant une AMM ou en essai clinique, sont tous de classe IgG voire IgG1. Cette classe d’Ac a cependant montré des limites à son utilisation, et l’étude d’autres isotypes d’Ac, comme les IgA, pourrait être intéressante. Les IgA, isotype d’Ac particulier en raison notamment de leur hétérogénéité dans les formes moléculaires, demeurent peu étudiées à l’instar des IgG. Dans ce travail, nous proposons un radiomarquage des IgA monomériques, polymériques et sécrétoires, avec le 99mTc par une méthode indirecte impliquant le 2-iminothiolane et le cœur tricarbonyl. Par le biais de ce radiomarquage, la biodistribution des IgA monomériques et polymériques après administration i.v. a été évaluée chez l’animal sain et chez l’animal porteur de tumeur à localisation muqueuse. Ces études nous ont permis d’entrevoir le potentiel diagnostique des IgA, mais aussi leur intérêt en thérapie ciblée de tumeurs à localisation muqueuse. D’autre part, grâce à leur résistance enzymatique et au phénomène de retranscytose, une nouvelle voie d’administration des Ac monoclonaux pourrait être développée. Dans cette optique, des IgA sécrétoires ont été administrées par voie orale lors d’études préliminaires de biodistribution.

Since their discovery in 1975, by Köhler and Milstein, monoclonal antibodies (mAbs) world has significantly evolved and they currently hold a prominent place in cancers care. Today, the mAbs, having a marketing authorization or in clinical trial, are all IgG class (IgG1). However, this Ab class showed limitations on its use, and the study of other isotypes, such as IgA, could be interesting. Unlike IgG, IgA, original isotype particularly because of their heterogeneity in molecular forms, remains understudied. In this work, we propose a radiolabeling of monomeric, polymeric and secretory IgA with 99mTc by an indirect method, involving 2-iminothiolane and tricarbonyl core. Biodistribution of radiolabeled monomeric and polymeric IgA was evaluated, after intravenous administration, in healthy animals and in mucosal tumor-bearing animals. These studies have allowed us to glimpse the IgA diagnostic potential, but also their interest in targeted therapy of tumors with mucosal localization. Moreover, thanks to their enzymatic strength and retranscytosis, a new administration route of mAbs could be developed. In this context, secretory IgA were administered orally in preliminary biodistribution studies.