Conséquences de l'hypoxie sur la régulation de la signalisation HGF/SF-MET

Consequences of hypoxia on the regulation of HGF/SF-MET signaling

• Auteur / Autrice : Meriem Sarah Mekki
• Direction : Jérôme Vicogne, Jean-Paul Bonte
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 15/12/2015
• Etablissement(s) : Lille 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mécanismes de la tumorigenèse et thérapies ciblées (M3T) - Institut de biologie de Lille - IBL
• Jury : Président / Présidente : Tony Lefebvre
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Paul Bonte, Paolo De Sepulveda, David Tulasne
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Fabienne Lamballe, Gilles Pagès

Mots clés

Mots clés contrôlés

Facteur de croissance des hépatocytes

Résistance aux substances

Protéines proto-oncogènes c-met

Dissertations universitaires

Hypoxie cellulaire

Facteur de croissance des hépatocytes

Inhibiteurs des tyrosine kinases

Résistance aux médicaments

Anoxie

Mots clés libres

Protéines proto-oncongènes c-met

Hypoxie

Résistance aux médicaments

Inhibiteurs de tyrosines kinases

Facteurs de croissance des hépatocytes

Receptor tyrosine kinase

Hypoxia

Met Proto-Oncogene Proteins

Growth Factor, Hepatocyte

Drug Resistance

Résumé

Le récepteur à activité tyrosine kinase MET et son ligand le facteur de croissance des hepatocytes (Hepatocyte Growth Factor/Scattor Factor (HGF/SF)) sont essentiels pour la migration, la morphogenèse et la survie des cellules épithéliales. En plus de son implication et son importance physiologiques, la dérégulation de la signalisation de MET favorise la progression et l’invasion tumorales dans plusieurs types de cancers. Au sein des tumeurs, l’hypoxie est également un phénomène crucial qui induit une réponse adaptative menant à l’invasion, la métastase cancéreuses et la résistance aux traitements.Nous avons démontré que dans des conditions hypoxiques, la phosphorylation de MET induite par sa liaison au ligand, des mutations activatrices ou sa surexpression, est diminuée de manière importante in vitro et in vivo dans des modèles de tumeurs expérimentales chez la souris. Cette baisse de phosphorylation est très rapide et est réversible quand les cellules sont replacées en normoxie. Alors que la phosphorylation de GAB1, principal partenaire de MET, est également diminuée en hypoxie, l’activation des voies de signalisation en aval AKT et ERK n’est pas affectée et reste bien dépendante de l’activité du récepteur et du recrutement de GAB1. De la même façon, l’HGF/SF induit des réponses de motilité, de dispersion, de morphogenèse et de survie similaires en normoxie et en hypoxie. De manière intéressante, le traitement par deux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ciblant MET (PHA-665752 et SU11274) est moins efficace en hypoxie pour inhiber les voies de signalisation AKT et ERK ainsi les réponses cellulaires induites par MET. Comme pour la phosphorylation de MET, la résistance à ces ITK est un phénomène réversible. Ainsi, alors que l’hypoxie n’affecte pas les voies de signalisation en aval ni les effets biologiques, elle diminue la sensibilité de MET aux ITK induisant donc une résistance immédiate. L’ensemble de ces données pourrait fournir de nouvelles perspectives dans l’utilisation des thérapies ciblant MET dans les tumeurs solides.

The receptor tyrosine kinase MET and its ligand the Hepatocyte Growth Factor/Scattor Factor (HGF/SF) are essential for migration, morphogenesis and survival of epithelial cells. Beside its physiological involvement, deregulation of MET signaling has been shown to promote tumor progression and invasion in many cancers. Inside the tumors, hypoxia is also a crucial phenomenon promoting an adaptive response able to induce invasion, metastasis and resistance to treatment.We show that under hypoxia, MET phosphorylation induced by ligand-stimulation, activating mutation or overexpression, is drastically decreased both in cell culture and in experimental tumors. This decrease in MET phosphorylation occurs within minutes and is reversible when cells are returned to normoxia. While phosphorylation of the proximal signaling adaptor GAB1 is also decreased in hypoxia, activation of the downstream kinases ERK and AKT is not affected, but is still dependent on MET receptor activity. Consistently, several cellular responses induced by HGF/SF, including motility, morphogenesis or survival, are still efficiently induced. Interestingly, treatment with two tyrosine kinase inhibitors targeting MET (PHA-665752 and SU11274) are less efficient to inhibit the downstream kinases ERK and AKT and cellular responses induced by MET in hypoxia compared to normoxia. Similarly to MET phosphorylation, this resistance to TKI is a reversible phenomenon. Therefore, while hypoxia does not affect downstream signaling and cellular responses, it decreases MET sensitivity to TKIs targeting the receptor thus providing an immediate resistance. This may provide new insights in the use of MET targeted therapies in solid tumors.