Implication de l'interleukine-18 dans la cytotoxicité anti-tumorale des polynucléaires éosinophiles

Implication of interleukine-18 in the anti-tumoral cytotoxicite of polynucleaires eosinophiles

• Auteur / Autrice : Solène Gatault
• Direction : Monique Capron
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 12/02/2015
• Etablissement(s) : Lille 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lille Inflammation Research International Center (Lille) - LIRIC – UMR 995

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cytotoxicité immunologique

Granulocytes éosinophiles

Dissertations universitaires

Interleukine-18

Cancer colorectal

Toxicologie cellulaire

Éosinophiles

Interleukine 18

Mots clés libres

Interleukine-18

Cytotoxicité

Eosinophiles

Tumeurs du colon

Eosinophils

Tumors

Cytotoxicity

Interleukin-18

Résumé

Les polynucléaires éosinophiles sont des leucocytes multifonctionnels qui participent aux réponses innées et adaptatives par l’expression et la sécrétion de nombreux récepteurs et médiateurs. De plus en plus d’études, épidémiologiques, in vivo ou in vitro, suggèrent la participation des éosinophiles dans l’immunité anti-tumorale, et notamment dans le contexte du cancer du côlon. En effet, la présence d’une TATE (Tumor-Associated Tissue Eosinophilia) chez les sujets atteints de cancers est, en général, associée à un pronostic favorable. De même, notre laboratoire ainsi que d’autres équipes ont montré que les éosinophiles humains expriment des récepteurs et médiateurs, communs aux lymphocytes et connus pour être impliqués dans l’immunité anti-tumorale, tels que le 2B4, le complexe CD3/TCRγδ ou le granzyme A. La stimulation des éosinophiles in vitro, via ces récepteurs, conduit à la mort de cellules cancéreuses. Cet effet nécessitant un contact entre les cellules impliquant LFA-1 sur les éosinophiles. L’interleukine-18 est un membre de la famille des cytokines de l’IL-1. Elle fut initialement identifiée comme un facteur induisant la production d’IFNγ, basé sur sa capacité à promouvoir une réponse de type Th1 chez les lymphocytes et les cellules NK. Aujourd’hui, l’IL-18 est considérée comme une cytokine immuno-régulatrice capable de stimuler de nombreux types cellulaires. Son implication dans la réponse anti-tumorale est de plus en plus reconnue, notamment en favorisant la cytotoxicité de cellules NK. Nous avons donc étudié si cette cytokine pouvait également être impliquée dans la cytotoxicité des éosinophiles. Dans ce travail, nous avons démontré que les éosinophiles humains exercent une cytotoxicité vis-à-vis de plusieurs lignées cellulaires tumorales avec cependant une certaine hétérogénéité. L’IL-18 est non seulement capable d’activer in vitro les éosinophiles mais elle participe également à leur activité anti-tumorale vis-à-vis d’une lignée de carcinome du côlon, en favorisant notamment le contact entre les deux types cellulaires. Nos résultats proposent l’IL-18 comme un nouveau médiateur dans l'activité anti-tumorale des éosinophiles et apportent également un nouvel argument en faveur du rôle bénéfique que les éosinophiles peuvent exercer, notamment dans le contexte du cancer du colon.

Eosinophils are multifunctional leukocytes which participate in innate and adaptive immune response though the expression and secretion of various receptors and mediators. Numerous epidemiological, as well as in vivo and in vitro studies suggest the involvement of eosinophils in antitumor immunity, notably in context of colon cancer. In fact, a TATE (Tumor-associated tissue eosinophilia) is associated with a good prognostic value. Recently, we and others have shown that human eosinophils expressed receptors and mediators shared with lymphocytes and involved in anti-tumor defense, such as 2B4, TCRγδ/CD3 complex, and granzyme A (8–10). Eosinophil stimulation through these receptors induced tumor cell death in vitro. This activity required cell-cell contact involving LFA-1 on eosinophils. IL-18 is a member of the IL-1 family of cytokines. IL-18 was first identified as an IFNγ-inducing factor, based on its ability to enhance the Th1-type immune response by stimulating NK cells and T cells. IL-18 is actually considered as an immunoregulatory cytokine able to stimulate various cell types. IL-18 participates in antitumor responses notably by enhancing NK cell-mediated cytotoxicity. In this context, we have studied whether this cytokine may be also involved in eosinophil-mediated cytotoxicity. In this study, we show that human eosinophils exert cytotoxicity against tumor cells in vitro, with heterogeneity according to the type of target cells. IL-18 increases eosinophil-mediated cytotoxicity towards a carcinoma cell line in vitro by promoting cell-cell contact between these two cell types. Our results propose IL-18 as a new mediator in antitumor properties of human eosinophils and support further evidence that eosinophils could exert a beneficial role, notably in the context of colon cancer.