Thèse soutenue

Étude de la régulation des enzymes de modification des héparanes sulfates en condition inflammatoire

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Auteur / Autrice : Anne-Sophie Sikora
Direction : Fabrice Allain
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance le 03/12/2015
Etablissement(s) : Lille 1
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de glycobiologie structurale et fondamentale (UGSF)

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Mots clés libres

Résumé

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Les héparanes sulfates (HS) sont produits sous la forme d’un précurseur non sulfaté, qui subit ensuite une phase de maturation catalysée par plusieurs sulfotransférases. Une fois synthétisés, ils peuvent subir une dernière modification par les Sulfs, des 6-O-endosulfatases sécrétées. Ces modifications n’ont pas lieu uniformément sur le polymère : il en résulte une large diversité structurale, ce qui va influencer la fixation et les fonctions de nombreux ligands protéiques. Des études récentes ont mis en exergue l’implication des HS dans la régulation de la réponse inflammatoire. Toutefois, les mécanismes qui contrôlent l’expression de leurs enzymes de modification ont été peu étudiés. Dans ce contexte, mon travail de thèse a porté sur l’influence des conditions inflammatoires sur la machinerie de biosynthèse des HS. La première partie a été consacrée à l’étude des variations d’expression des 3-O-sulfotransférases (3-OSTs) dans les monocytes. Nous avons montré que la 3-OST3B est augmentée de façon précoce en réponse à des agonistes des TLRs et au TNF-α, puis son expression est stabilisée par des mécanismes post-transcriptionnels. Dans la deuxième partie de ma thèse, j’ai étudié la régulation de la 6-O-sulfatation des HS. Alors que l’expression des 6-O-sulfotransférases ne varie pas en réponse à des stimuli inflammatoires, Sulf-1 est fortement induite dans des fibroblastes stimulés par le TNF-α. La forte expression s’accompagne d’une diminution des HS 6-O-sulfatés et est corrélée à la désensibilisation des cellules au FGF-1. Ces résultats suggèrent que la 3-OST3 et Sulf-1, en modifiant la structure des HS, participent à la régulation de la réponse inflammatoire.